高血壓病中醫病性證素分布與血管內皮相關性研究

雍蘇南 房赤 龍遠雄 藺曉源 易健

摘要：目的 ?探討高血壓病中醫病性證素分布規律及其與血管內皮損傷相關指標的關系。方法 ?收集198例高血壓病患者四診資料，參照“證候辨證素量表”賦予簡化計量權值后，分析高血壓病患者中醫病性證素分布特征，檢測患者血清一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）及血管性血友病因子（vWF）水平，分析其與中醫病性證素的相關性。結果 ?198例高血壓病患者前8位的中醫病性證素依次為陰虛>陽亢>血瘀>痰濁>氣虛>氣滯>血虛>陽虛，以2個證素相兼所占比例最高（69.7%）。病性證素在各年齡、各級別高血壓病患者分布差異均有統計學意義（P<0.01）：中青年組以陽亢、血瘀、氣滯為主，老年組以氣虛、陰虛、痰濁為主，1級高血壓以陽亢、血瘀為主，2級高血壓以陰虛、陽亢為主，3級高血壓以陰虛、痰濁、氣虛為主。回歸分析顯示：NO為陰虛、血虛、氣虛證素危險因素，ET-1為陽亢證素危險因素，vWF為血瘀、痰濁證素危險因素，體質量指數與血瘀和痰濁呈正相關，運動頻度與血瘀呈負相關。結論??高血壓病主要中醫病性證素為陰虛、陽亢、血瘀，其中以陰虛+陽亢、陰虛+血瘀比例最高。血清NO、ET-1、vWF水平變化可提示高血壓病中醫病性證素存在情況。

關鍵詞：高血壓病;病性證素;血管內皮;一氧化氮;內皮素-1;血管性血友病因子

中圖分類號：R259.441 ????文獻標識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）12-0021-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.12.006 ??開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Study on Correlation Between Distribution of TCM Syndrome Elements and Vascular Endothelium in Hypertension

YONG Sunan， FANG Chi， LONG Yuanxiong， LIN Xiaoyuan， YI Jian

The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha410007， China

Abstract： ObjectiveTo investigate the distribution of TCM syndrome elements in hypertension and its relationship with vascular endothelial injury.?MethodsFour diagnostic data of 198 patients with hypertension were collected， and simplified measuring weight was conducted referring to “symptoms differentiation?study scale”. The distribution of TCM syndrome elements in hypertension was analyzed. The levels of serum nitric oxide （NO）， endothelin-1 （ET-1） and von Willebrand factor （vWF） in patients with hypertension were detected， and its correlation with TCM syndrome elements was analyzed.?Results The common TCM syndrome?elements?of 198 patients with hypertension were yin deficiency > yang excess?> blood stasis?> phlegm turbidity?>?qi deficiency?>?qi stagnation?>?blood deficiency >?yang deficiency， the two syndromes with the highest proportion （69.7%）. There was statistical significance in the distribution of syndrome elements among patients of different ages and different levels （P<0.01）： yang excess， blood stasis and qi stagnation were dominant in the young and middle-aged group， while qi deficiency， yin deficiency and phlegm turbidity were dominant in the elder group. Grade 1 hypertension was mainly yang excess and blood stasis. Grade 2 hypertension was mainly yin deficiency and yang excess. Grade 3 hypertension was mainly yin deficiency， phlegm turbidity and qi deficiency. Regression analysis showed that NO was a risk factor for yin?deficiency， blood deficiency and qi deficiency syndromes， ET-1 was a risk factor for yang excess，?and?vWF was a risk factor for blood stasis and phlegm turbidity.?BMI was positively correlated with blood stasis and phlegm turbidity. Exercises frequency was negatively correlated with blood stasis.Conclusion The main TCM syndrome elements of?hypertension are yin deficiency， yang excess and blood stasis， and the combination of yin deficiency + yang excess and yin deficiency + blood stasis accounts for the largest proportion. Changes in plasma levels of NO， ET-1?and?vWF may indicate the presence of some TCM syndrome elements in hypertension.

Keywords：hypertension; syndrome elements; vascular endothelium; NO; endothelin-1; von Willebrand factor

高血壓病以動脈收縮壓和/或舒張壓增高為特征，常伴有心、腦、腎等器官病理性改變。血管內皮功能受損是早期原發性高血壓病的主要表現，其參與了冠心病、心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病的發生與發展。循證醫學研究表明，中醫通過多個環節在預防高血壓病發生、改善癥狀等方面有獨特優勢^[1]。中醫治療疾病的關鍵在于辨證論治，證素是辨證論治的關鍵^[2]。有研究對高血壓病中醫證型及病性證素的分布規律進行了探討，如高紅勤等^[3]探析了高血壓病中醫病性證素與年齡、肥胖及血脂異常的相關性。本研究結合血管內皮功能障礙相關指標，觀察高血壓病患者中醫證素分布情況，研究高血壓病中醫病性證素與血管內皮損傷間的關系，以期為臨床高血壓病綜合診治提供參考。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

選擇湖南中醫藥大學第一附屬醫院心血管科住院部2018年1-6月第一診斷為高血壓病患者198例，一般資料詳見表1。本研究經湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審查批準（HN-LL-LW-2017006）。

1.2 ?西醫診斷標準

參照《中國高血壓防治指南2010》^[4]確定高血壓病診斷和分級標準。①診斷標準。在未使用抗高血壓藥物的情況下，非同日3次測量，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg;既往有高血壓病史，目前正在服用抗高血壓藥物，現血壓雖未達到上述水平亦應診斷為高血壓病。②分級標準。1級：收縮壓140～159 mm Hg和/或舒張壓90～99 mm Hg;2級：收縮壓160～179 mm Hg和/或舒張壓100～109 mm Hg;3級：收縮壓≥180 mm Hg和/或舒張壓≥110 mm Hg。

1.3 ?中醫證素標準

采用《證素辨證學》^[5]判別證素。①納入患者的癥狀、體征，對照“證候辨證素量表”查得與其相關證素診斷的簡化計量權值。②證候輕重的權值計算：主訴癥或癥重，以“+”表示，權值×1.5;癥中等，權值×1;癥輕，以“-”表示，權值×0.7。③計算總權值：將簡化計量權值作為貢獻度對其有關證素進行逐一登記，再計算各證素總權值。④證素診斷與分級：以總權值20為通用閾值。總權值<14，該證素診斷不成立;14≤總權值≤20，該證素屬Ⅰ級（較輕）;21≤總權值≤30，該證素屬Ⅱ級（明顯）;總權值>30，該證素屬Ⅲ級（嚴重）。

1.4 ?納入標準

①年齡18～85歲，病程、性別不限;②第一診斷符合高血壓病西醫診斷標準;③患者自愿簽署知情同意書，并配合臨床資料采集。

1.5 ?排除標準

①繼發性高血壓;②合并嚴重感染或重大手術;③合并嚴重原發疾病及精神類疾病;④懷孕期及哺乳期婦女。

1.6 ?研究方法

1.6.1 ?血清血管性血友病因子、內皮素-1及一氧化氮檢測

由專人于入院后第2日清晨抽取患者空腹外周靜脈血2管，每管2 mL，ELISA檢測血清血管性血友病因子（vWF）、內皮素-1（ET-1）水平，硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮（NO）水平，嚴格按照試劑盒（上海邁瑞爾化學技術有限公司）說明書操作。

1.6.2 ?資料采集

參照文獻[6-7]設計調查條目，構建《高血壓病中醫癥狀調查表》，經專家討論修改后使用。主要內容：基本信息（如姓名、性別、入院時間、住院號、年齡、吸煙史、飲酒史、運動情況等）、四診信息、實驗室指標（NO、vWF、ET-1等）。由經驗豐富的主治及以上職稱中醫醫師連續采集。雙人雙錄入，利用Access2010數據庫管理系統建立高血壓病中醫證素臨床研究數據庫，運用SQL語句篩選患者中醫證素，統計基本情況。

1.7 ?統計學方法

采用SPSS20.0統計軟件進行分析。計數資料組間比較，檢驗變量為無序變量，采用卡方檢驗或精確概率法，兩兩比較用卡方分割法（檢驗時需校正檢驗水準α）;分析應變量與多個自變量間的相關性，采用Logistic回歸分析法。除卡方分割法外，其余檢驗均以α=0.05為檢驗水準。

2 ?結果

2.1 ?高血壓病病性證素分布

對198例高血壓病患者病性證素進行頻數統計，結果顯示，高血壓病患者病性證素分布規律為陰虛>陽亢>血瘀>痰濁>氣虛>氣滯>血虛>陽虛，見表2。證素組合分布中，兩證素相兼最為常見（138例，69.70%），單證素45例（25.73%），≥3個證素相兼15例（7.58%）。兩證素相兼前5位組合依次為陰虛+陽亢、陰虛+血瘀、氣虛+血瘀、氣虛+陰虛、氣虛+痰濁。見表3。

2.2 ?不同年齡高血壓病患者病性證素分布

各年齡高血壓病患者病性證素分布比較差異有統計學意義（χ²=93.295，P=0.000），中青年組證素分布差異無統計學意義（P>0.01），中青年組與老年組比較差異有統計學意義（P<0.01）。中青年組以陽亢、血瘀、氣滯為主，老年組以氣虛、陰虛、痰濁為主。見表4。

2.3 ?不同等級高血壓病患者病性證素分布

各級高血壓病患者各中醫病性證素分布比較差異有統計學意義（χ²=35.745，P=0.001），1級以陽亢、血瘀為主，2級以陰虛、陽亢為主，3級以陰虛、痰濁、氣虛為主。詳見表5。

2.4 ?中醫病性證素與血清血管性血友病因子、內皮素-1及一氧化氮相關性

將血清NO（X1）、ET-1（X2）及vWF（X3）水平結合患者一般資料中BMI（X4=1和0分別代表肥胖與非肥胖）、吸煙史（X5=1和0分別代表有無吸煙史）、飲酒史（X6=1和0分別代表有無飲酒史）、運動情況（X7=1～3分別代表3個運動等級），以各證素為因變量（Y），Y=（1，0）分別代表（有，無）該證素，納入Logstic回歸分析，有統計學意義的指標見表6。

表6顯示，NO為陰虛、血虛、氣虛證素發生的影響因子（P<0.05），在各回歸模型中，NO回歸系數b_j均小于0（優勢比OR_i<1），說明NO水平與各證素的產生呈負相關，NO水平下降可能預示陰虛、血虛、氣虛證素出現;ET-1為陽亢證素產生的影響因子（P<0.05），且b_j>0（優勢比OR_i>1），提示兩者呈正相關，ET-1水平上升可能預示陽亢證素出現;vWF是血瘀、痰濁證素的影響因子，回歸系數b_j>0（優勢比OR_i>1），提示vWF水平與血瘀、痰濁證素呈正相關，vWF水平上升可能預示血瘀、痰濁證素出現。此外，BMI與血瘀和痰濁的回歸系數b_j均大于0，提示BMI與血瘀和痰濁呈正相關;運動情況與血瘀回歸系數b_j<0，運動頻度與血瘀呈負相關。

3 ?討論

3.1 ?高血壓病病性證素分布規律

高血壓病為多因素致病^[8]，我國約有3.3億高血壓病患者，約占全球高血壓病總人數的1/3^[9]。本病屬中醫學“眩暈”“頭痛”“風眩”范疇。證素研究是中醫證候現代研究領域的創新點和新亮點^[10]。

病性辨證是以判斷現階段病變性質為目標的辨證方法，為辨證關鍵^[11]，臨床根據病性立法選方遣藥，本研究遵循“據癥辨證”原則，采用“證候辨證素量表”，對198例高血壓病患者中醫病性證素分布規律進行觀察，發現排名前5位的病性證素依次為陰虛、陽亢、血瘀、痰濁、氣虛。又以2個證素相兼出現最為常見，其中“陰虛+陽亢”“陰虛+血瘀”最多，這與課題組前期認為的“虛、瘀、風”為高血壓病的主要中醫病機相吻合^[12]。《靈樞·本神》曰：“五臟者，主藏精者也，不可傷，傷則失守而陰虛。”由于本病發病隱匿、病程長，極易暗耗腎陰，導致水不涵木，陰不維陽，陽亢于上。臨床高血壓病患者多見顴紅、目赤、五心煩熱、舌紅而干等，也是陰虛+陽亢的表現。隨著病程推移，還可因虛致實，出現血瘀證候，如《讀醫隨筆》“陰虛必血滯”，《玉機微義》“血，注之于脈，充則實，少則澀”，作為血液的主要組成部分，津液虧損，一則血脈不充，必然血枯致血瘀，二則脈道失于濡養，干澀而至血行不暢，從而形成瘀血。現代研究表明，血瘀證是高血壓病的關鍵病理變化^[13]。

同時，以上8個病性證素隨著年齡產生相應變化，陽亢、血瘀、氣滯證素多出現于青中年組，氣虛、陰虛、血瘀證素在老年組中更為常見。中青年患者素體陽盛，加之易惱怒憂思、肝氣郁結而化火，引動風陽而致陽亢、氣滯、血瘀等實性證素表現。隨著年齡增長，患者元氣耗傷、腎精衰虧則以氣虛、陰虛等虛性證素為多。

隨著高血壓等級變化，病性證素分布逐漸從1、2級高血壓的陽亢、血瘀、氣滯等實性證素發展為3級高血壓時出現陰虛、氣虛、陽虛等虛性證素，充分說明在高血壓病發病過程中“正虛邪戀，邪盛致虛”的病機特點;疾病初期肝陽上亢，氣血上逆于心腦而發為眩暈，疾病中晚期由于脾胃虛弱導致氣血虧虛，清竅失養，或痰濁中阻，上擾清空，發為眩暈。在此過程中，病機不斷兼夾轉化：痰火常夾于風陽，病久血行不暢而成瘀血，腎精虧耗，陰損及陽還可致陰陽兩虛。本研究顯示，血瘀證素貫穿于疾病始終，充分說明血瘀是高血壓病發生發展過程的重要環節。

3.2 ?高血壓病病性證素與血管內皮相關因素分析

高血壓病病性證素與患者一般情況的相關性分析顯示，BMI與血瘀和痰濁的回歸系數b_j均大于0，提示肥胖更易出現血瘀和痰濁病理證素;運動情況與血瘀回歸系數b_j<0，表示運動頻度越小，出現血瘀的幾率就越大，這與高紅勤等^[3]的研究基本一致。

血管內皮功能障礙目前被認為是高血壓病病因及防治靶標。機體內皮環境失衡時，內皮細胞受損，一方面內皮細胞衍生舒張因子NO生物利用度下降，另一方面內皮產生的縮血管物質ET-1分泌增加，可促使機體處于高凝、促炎狀態，從而導致血管運行調節失衡，引發高血壓^[14]。中醫學認為，高血壓病病機主要為上實下虛、本虛標實，本研究顯示，陽亢證素與血清ET-1水平呈正相關，提示血清ET-1水平升高可能是肝陽上亢等實性病機的病理基礎。同時，陽虛、血虛、氣虛證素與血清NO水平呈負相關，說明血清NO水平降低可能是高血壓病虛性病機的病理基礎。這與何云等^[15]研究一致，可能因高血壓病初期患者血壓調節功能、血管舒張功能尚可，中醫證素以陽亢等實性證素為主，而ET-1水平變化與中醫病機一致，ET-1升高使血管過度收縮，血壓平衡破壞，即表現為“陽亢”。隨著病情發展，機體內皮調節機制紊亂，舒縮功能進一步紊亂，在疾病后期患者身體機能減退常以虛性證素為主，血液中NO水平變化與中醫病機一致，NO水平降低反應舒血管功能明顯降低甚至喪失，即表現為陽虛、氣虛、血虛等一系列虛性證素。

vWF是內皮受損的敏感分子標志物，是血小板黏附于內皮過程中的關鍵因子。vWF由內皮細胞合成，當內皮細胞功能出現障礙時，其水平明顯增高，因此，體內vWF水平可提示血管內皮損傷程度^[16]。有研究顯示，血管內皮細胞損傷時會出現抗氧化損傷、凝血和纖溶系統等功能障礙，導致平滑肌增生、血小板活化，血栓形成，與血瘀證有關^[17]。本研究顯示，血瘀證素與血清vWF水平呈正相關，提示vWF水平上升可能預示血瘀證素出現，初步推斷vWF可能是判定血瘀證的客觀指標，同時本研究還發現痰濕證素與vWF存在一定相關性，這可能與痰濕體質人群長期處于慢性低炎癥狀態，導致內皮損傷有關^[18]。

總之，本研究可為高血壓病中醫辨證施治提供參考，高血壓病中醫證素標準及內皮損傷與中醫證素的相關性及關聯機制還有待進一步研究。

參考文獻：

[1] 王瓊，冼紹祥.中醫藥治療高血壓臨床療效的Meta分析[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（9）：345-349.

[2] 朱文鋒，晏峻峰.證素辨證新體系的內容及科學意義[J].醫學與哲學， 2005，26（1）：69-70.

[3] 高紅勤，徐丹，張志巧，等.高血壓病病性證素與年齡、肥胖及血脂的關系探析[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016，14（17）：1971-1974，1989.

[4] 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華心血管雜志，2011，39（7）：579-615.

[5] 朱文鋒.證素辨證學[M].北京：人民衛生出版社，2008：88-161.

[6] 盧丹，劉開翔，夏夢迪，等.社區中老年居民高血壓的流行病學調查及危險因素分析[J].中國動脈硬化雜志，2018，26（3）：300-305.

[7] 馬晨，吳炳義，董惠玲，等.山東省成人高血壓患病現狀及危險因素分析[J].現代預防醫學，2017，44（21）：3927-3930.

[8] 張宇清，陳肯.對2017年美國新版高血壓指南的解讀與思考[J].中國循環雜志，2018，33（2）：107-109.

[9] GU D， HE J， COXSON P G， et al. The Cost-effectiveness of low-cost essential antihypertensive medicines for hypertension control in China：a modelling study[J]. PLoS Med，2015，12（8）：e1001860.

[10] 王曉媛.353例正常高值血壓人群中醫證候分布特點調查研究[D].北京：中國中醫科學院，2013.

[11] 方銳，胡鏡清，彭錦，等.基于因子分析的老年高血壓中醫證素特征研究[J].中華中醫藥雜志，2016，31（12）：5040-5044.

[12] 雍蘇南，譚元生.高血壓病中醫證型分布規律及合并病的相關性研究[J].遼寧中醫雜志，2018，45（5）：914-916，1117.

[13] 鄧波，江小梨，劉彬，等.高血壓病血瘀證患者血清對內皮細胞功能及AMPK激活的影響[J].暨南大學學報（自然科學與醫學版），2018，39（3）：269-276.

[14] TOUSOULIS D， KAMPOLI A M， TENTOLOURIS C， et al. The role of nitric oxide on endothelial function[J]. Curr Vasc Pharmacol， 2012，10（1）：4-18.

[15] 何云，陳曉虎.高血壓病動脈彈性及內皮功能和中醫證型相關性研究[J].中國中醫急癥，2015，24（4）：647-649.

[16] MEYER B， MORTL D， STRECKERK， et al. Flow-mediated vasodilation predicts outcome in patients with chronic heart failure， comparison with B-type natriuretic peptide[J]. J A m Coll Cardiol， 2005，46（6）：1011-1018.

[17] 樊新榮，唐農，紀云西，等.中醫學“內生濁邪”本質探討[J].中國中西醫結合雜志，2015，35（8）：1011-1014.

[18] 鄭璐玉.痰濕體質人群炎癥相關機制研究[D].北京：北京中醫藥大學，2013.

（收稿日期：2019-04-27）

（修回日期：2019-06-20;編輯：季巍巍）