近10年藥對配伍機制研究進展

馬天翔 顧志榮 沈丹丹 許愛霞 葛斌

摘要：藥對配伍可產生協同增效、降低烈性、制約減毒等相互作用，其機制研究是方劑配伍模型化研究的主要方式及有效途徑。本文歸納了近10年基于有效成分、有效部位（群）、藥理作用、藥代動力學、代謝組學等藥對配伍機制研究，以期為揭示藥對配伍的科學內涵提供有益借鑒。

關鍵詞：藥對;有效成分;有效部位;藥理作用;藥代動力學;代謝組學

中圖分類號：R284;R285????文獻標識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）12-0132-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.12.030 ?開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Research Progress in Herb-pair Compatibility Mechanism in Recent Decade

MA Tianxiang¹， GU Zhirong²， SHEN Dandan¹， XU?Aixia²， GE Bin²

1. College of Pharmacy， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China; 2. Gansu Provincial Peoples Hospital， Lanzhou 730000， China

Abstract：?Herb-pair compatibility can produce synergistic effects， reduce bias， and restrict toxicity. The mechanism research on herb-pair compatibility is a model research method and main effective way of prescription compatibility. This article reviewed the study on herb-pair compatibility mechanism based on effective ingredients， effective part （groups）， pharmacological effects， pharmacokinetics， and metabolomics in recent decade， in order to provide a useful reference for revealing the scientific connotation of herb-pair compatibility.

Keywords：?herb-pair; effective ingredients; effective parts; pharmacological effects; pharmacokinetics; metabolomics

疾病的發生、發展過程十分復雜，單一藥物治療往往難以滿足臨床實際需求，這促使研究人員開始關注協同效應藥品，以達到更好的治療效果及更小的毒副作用，而這種藥物協同的應用形式已在中藥復方中使用了數千年，并積累了豐富的臨床經驗^[1]，其獨特的治療理念與模式得到廣泛的使用和認同，治療效果也得到了現代體內、體外研究和臨床試驗的證實^[2-3]。目前，直接研究藥味組成復雜的方劑存在物質基礎、相互作用及作用靶點等諸多問題尚難解決。藥對是中醫處方中的兩藥固定配伍，具備了方劑的基本功能主治。從藥對入手研究方劑配伍機制，建立方劑配伍的簡化模型，是目前相關研究的有效途徑^[4]。近10年來，藥對配伍機制的研究思路與方法向深入和全面開展，大量研究從有效成分、有效部位（群）、藥理作用、藥代動力學、代謝組學等多種角度試圖揭示經典藥對的配伍機制，本文對此作一綜述。

1 ?基于有效成分或有效部位（群）的藥對研究

藥對配伍應用中會發生氧化、還原、水解、聚合、絡合等多種化學反應，產生配位絡合物、分子絡合物和化學動力學產物等新物質，同時某些物質含量降低或消失，或可促進有效成分溶出增加。基于有效成分的藥對研究其主要手段是采用色譜、光譜等現代分離分析技術，進行化學成分種類及含量的對比分析。

新化合物生成與轉化是藥對發揮藥效的首要原因。采用薄層色譜法對黃連-吳茱萸單煎及合煎的不同溶劑萃取部分進行定性分析，可檢測到新出現的綠色斑點，而兩者單煎液色譜圖相應位置上無此斑點，說明有新化合物生成^[5]。藥對配伍促使有效成分溶出增加也是發揮藥效的重要方面。常用補腎活血藥對淫羊藿-川芎配伍后川芎嗪、阿魏酸、藁本內酯含量顯著增加，說明通過配伍可促進化學成分的大量溶出^[6]。人參-白術藥對合煎液HPLC與單煎液及合并液相比，人參皂苷Rg1、Re、Rf、Rd和白術內酯Ⅰ含量明顯增加^[7]。赤芍-黃柏合煎液中芍藥苷溶出增多，且隨黃柏用量增加而增多，合煎后赤芍中單萜苷類化合物溶出量明顯增加^[8]。

有效部位是指從中藥中提取的含有一種主要有效成分或一組結構相近有效成分的提取分離部位，含量達到總提取物的50%以上，如人參總皂苷、苦參總生物堿等;而有效部位群指含有2類及以上有效部位的不同類型混合物。益智-烏藥有抗糖尿病腎病的作用，比較其石油醚（60～90 ℃）、三氯甲烷、乙酸乙酯提取部位對糖尿病腎病的保護作用，發現石油醚部位是其抗糖尿病腎病的有效部位^[9]。采用溶劑萃取法和乙醇沉淀法將具有明確保肝作用的柴胡-黃芩藥水提液分為4個有效部位A、B、C、D，分析顯示C、D是保肝作用的主要有效部位，主要成分包括黃酮、皂苷、甾醇等多種小分子物質^[10]。知母-黃柏能明顯改善2型糖尿病（T2DM）大鼠認知功能障礙，其有效部位群包括總生物堿（主要為鹽酸小檗堿、黃柏堿）及總皂苷（主要為知母皂苷BⅡ、芒果苷）^[11]。

基于代謝組學的藥對研究優勢在于，通過化學信息學與生物信息學分析，闡明藥對作用的內源性代謝物變化，揭示潛在生物標志物及代謝途徑，明確藥對有效成分的作用機制及藥效作用的關聯性，完整揭示藥對通過多途徑作用于人體多靶點，從而發揮整合調節作用的優越性及作用機理。

5 ?小結

在煎煮過程中，藥對可能產生新的化學成分，也可能使某些成分含量升高或降低，由此產生作用相加、協同增效、降低烈性等藥物相互作用，被認為是方劑發揮功效主治的基礎作用單元。目前，方劑研究存在體系成分復雜、作用機制網絡不明等問題。因此，從藥對入手開展中藥方劑配伍的研究，可作為揭示方劑配伍規律的簡單模型，是目前普遍采用的探討復雜方劑配伍規律的有效途徑，可能成為打開中藥復方研究的“鑰匙”。

當前，隨著UPLC-MSⁿ、GC-MS、GC-IR、LC-MS、NMR等技術聯用及高通量篩選技術的興起，藥對配伍機制研究正在從宏觀的藥理藥效研究逐漸向化學反應機制、物質代謝、靶向研究等方向轉化，而在物質基礎層面揭示藥對的配伍機制是當前研究的主要趨勢。近年來，本研究組基于近紅外光譜及化學計量學技術，從化學基團的角度揭示了當歸-川芎、當歸-熟地黃、當歸-黃芪等常用藥對的配伍機制，發現藥對配伍主要表現為新出現某些化合物基團，同時某些化合物基團消失或吸收降低，并找出了相應化合物基團所對應的波數或波數范圍，該技術能為藥對配伍機制研究提供一定的技術示范^[31-32]。

中醫藥理論建立在整體、系統的哲學基礎上，其治療作用追求機體的整體調節與內在平衡，而組學技術從整體角度研究機體組織、細胞、蛋白、基因及其分子間相互作用，反映人體組織器官功能和代謝狀態^[33]，兩者均體現了系統思維。近10年藥對配伍機制研究中，系統思維應用不多，僅代謝組學有所涉及，而其他組學技術如基因組學、蛋白組學、轉錄組學、脂類組學、免疫組學等較少涉及，應是今后藥對研究中有待努力的技術方向。

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