中醫(yī)藥影響肺癌細(xì)胞自噬作用機(jī)制研究進(jìn)展

馬玥 王立芳 鄭展 徐振曄

摘要：自噬是存在于細(xì)胞內(nèi)部，參與細(xì)胞再循環(huán)、再利用的一種復(fù)雜的生物學(xué)過程，對維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定狀態(tài)起重要作用。自噬可影響腫瘤細(xì)胞的生長、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等，作為肺癌治療潛在靶點(diǎn)，相關(guān)研究已成為該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。近年研究表明，多種中藥活性成分可誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自噬。本文對中醫(yī)藥影響肺癌細(xì)胞自噬機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為肺癌治療提供思路。

關(guān)鍵詞：中藥;自噬;肺癌;綜述

中圖分類號：R273.42 ???文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）12-0141-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.12.032 ?開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）：

Research Progress in?Mechanism of TCM?Affecting?Autophagy of Lung Cancer?Cells

MA Yue， WANG Lifang， ZHENG?Zhan， XU Zhenye

Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，?Shanghai?200032， China

Abstract：?Autophagy is a complex biological process that is involved in the recycling and reuse of cells in the interior of cells， which?plays an important role in maintaining the intracellular stability.?Autophagy can affect the growth， development， and metastasis of tumor cells. As a potential target for the treatment of lung cancer， related research has become a research hotspot in this field. Current research has shown?that a lot of active ingredients in TCM?can induce autophagy in lung cancer cells. This article reviewed the research on the autophagy mechanism affected by TCM in order to provide new ideas for the treatment of lung cancer.

Keywords：?TCM;?autophagy;?lung cancer; review

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，在我國發(fā)病率和死亡率均較高。目前臨床主要采用手術(shù)、放療、化療、免疫治療等方法，但風(fēng)險較大，費(fèi)用高，不良反應(yīng)大，部分藥物長期使用可能產(chǎn)生耐藥性和成癮性，增加并發(fā)癥的發(fā)生率，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。因此，探究肺癌的發(fā)展轉(zhuǎn)移機(jī)制和新的治療方法具有重要意義。近年研究表明，多種中藥活性成分可誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自噬，可為肺癌的治療提供新的切入點(diǎn)，茲就中醫(yī)藥影響肺癌細(xì)胞自噬機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

1 ?細(xì)胞自噬與腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是肺癌細(xì)胞賴以生存的復(fù)雜生物學(xué)系統(tǒng)，是在有利于肺癌細(xì)胞生長和微環(huán)境修復(fù)的多種反饋控制機(jī)制中，可形成多樣的互補(bǔ)或互相代替的代謝途徑，這一復(fù)雜的環(huán)境可導(dǎo)致肺癌細(xì)胞的適應(yīng)能力和調(diào)控機(jī)制更加完備。在極具不穩(wěn)定性的腫瘤微環(huán)境中，決定細(xì)胞增殖、分化、凋亡等的動態(tài)平衡被打破^[1]，而細(xì)胞自噬具有促進(jìn)肺癌細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移和保護(hù)肺癌細(xì)胞的作用^[2]，結(jié)合腫瘤微環(huán)境在肺癌發(fā)展的不同階段中發(fā)揮重要作用。相關(guān)研究可指導(dǎo)臨床優(yōu)化方案，提高治療有效率，改善患者生存質(zhì)量。

2 ?細(xì)胞自噬與肺癌的關(guān)系

自噬能在細(xì)胞凋亡缺陷的情況下調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存與死亡，其對腫瘤發(fā)生具有雙向作用。自噬對維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定狀態(tài)起著重要作用，是細(xì)胞利用溶酶體降解自身大分子物質(zhì)和受損細(xì)胞器的生物學(xué)過程，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷徙和轉(zhuǎn)移^[3]。自噬是一個復(fù)雜的過程，是以自噬體形成為標(biāo)志，再直接通過與內(nèi)涵體融合或間接與溶酶體融合形成自噬溶酶體，最終介導(dǎo)被包裹的胞漿成分在溶酶體酶的作用下被降解利用或產(chǎn)能^[4-5]。

自噬關(guān)鍵蛋白ATG5和ATG7能幫助細(xì)胞減輕應(yīng)激，抵抗細(xì)胞毒性作用^[6]，經(jīng)典的分析指標(biāo)LC3可定位于所有類型的自噬膜，包括吞噬細(xì)胞、自噬體和自噬溶酶體^[7]，常用于監(jiān)測自噬流^[8]，重要的自噬受體P62/SQSTM1也可作為自噬標(biāo)志，p62是一個重要的自噬受體，其減少說明底物降解增加，也反映自噬功能增強(qiáng)。細(xì)胞自噬與肺癌之間的相互關(guān)系已成為近年來的研究熱點(diǎn)，探討細(xì)胞自噬功能，全方位、精準(zhǔn)化地認(rèn)識其對肺癌的影響以及抗癌藥物的干預(yù)機(jī)制，對肺癌的防治研究具有重要意義。

自噬在腫瘤生物學(xué)中具有雙重作用，自噬激活可促進(jìn)細(xì)胞的存活，另一方面或?qū)е掳┘?xì)胞死亡^[9]。自噬是一種再循環(huán)、再利用細(xì)胞器和蛋白質(zhì)的機(jī)制，可通過另一種凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡，從而參與肺癌的發(fā)生、發(fā)展過程^[10]。自噬參與細(xì)胞的死亡過程稱為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)自噬使肺癌細(xì)胞發(fā)生Ⅱ型程序性死亡，為肺癌治療提供了新的思路。

3 ?細(xì)胞自噬與中醫(yī)理論的關(guān)系

中醫(yī)認(rèn)為，肺癌常為正氣內(nèi)虛、氣滯血瘀、痰結(jié)濕聚、血熱毒聚等日久糾結(jié)而成，是機(jī)體氣血陰陽的穩(wěn)定狀態(tài)失衡的表現(xiàn)。細(xì)胞自噬是一種“自我消化”的過程，在一定條件下自噬被啟動，通過“自我消化”獲得能量維持基本的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。肺癌細(xì)胞自噬對腫瘤內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持過程恰恰體現(xiàn)了中醫(yī)陰陽互根互用、互為平衡的理論基礎(chǔ)。因此，中醫(yī)藥影響肺癌細(xì)胞自噬常用化痰祛瘀、溫陽化濁、補(bǔ)氣健脾、清熱解毒等方法。

3.1 ?化痰祛瘀

先天正氣不足，后天脾氣虧虛，自身氣血陰陽虧虛，陽虛濁氣以升，氣虛脾氣不運(yùn)，再加之邪氣可干，化痰化濁化瘀，氣血陰陽運(yùn)化失度，自噬被啟動，通過“自我消化”方式維持微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。痰瘀在某種程度上與自噬相關(guān)聯(lián)，痰瘀既是病理產(chǎn)物也是致病因素，而自噬被激活后，可通過自噬溶酶體對代謝產(chǎn)物進(jìn)行降解和“消化”，再利用再循環(huán)。通過化痰祛瘀法影響肺癌細(xì)胞自噬已取得了一定的成果，如川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛功效，其活性成分川芎嗪作為鈣離子拮抗劑，可減輕自噬發(fā)生的程度，預(yù)防肺癌細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡的發(fā)生。肺癌的形成是中醫(yī)理論中痰瘀機(jī)制的微觀表達(dá)，細(xì)胞自噬則是進(jìn)行降解和清除的過程^[11]。

3.2 ?溫陽化濁

細(xì)胞自噬通過形成自噬小體、自噬溶酶體進(jìn)行消化降解，以完成自身的消化、代謝及再利用，因此自噬與陽氣可能存在著密切關(guān)聯(lián)，與中醫(yī)理論中陽氣具有推動、溫煦、防御等作用相契合，也可理解為機(jī)體陰陽平衡的微觀體現(xiàn)。人體是陰陽對立統(tǒng)一的有機(jī)整體，陽氣虧虛，氣化推動無力，機(jī)體失于溫煦，陰陽失衡，氣血臟腑功能失調(diào)，可引發(fā)惡性病變。溫陽化濁益氣可使機(jī)體陰陽保持平衡^[12]，一定程度上與肺癌腫瘤內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定相互結(jié)合。

3.3 ?補(bǔ)氣健脾

脾胃為氣血化生之源，《脾胃論》認(rèn)為：“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，《諸病源候論》提出“凡脾胃不足，虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”。脾虛是導(dǎo)致肺癌產(chǎn)生的重要原因之一，脾胃運(yùn)化水谷之精為機(jī)體提供養(yǎng)分，與機(jī)體重要的代謝方式之一自噬細(xì)胞合成和分解代謝相對應(yīng)^[13]。脾虛對腫瘤微環(huán)境平衡的穩(wěn)固也具有重要作用，中焦脾氣虧虛，氣血生化乏源，五臟陰陽平衡失調(diào)，機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失度，故以補(bǔ)氣健脾之法，推動氣血健運(yùn)、五臟運(yùn)行平衡。采用補(bǔ)氣健脾法干預(yù)肺癌細(xì)胞自噬已經(jīng)有初步研究，如黃芪是補(bǔ)氣健脾之要藥，研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬增強(qiáng)貝伐單抗對肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549細(xì)胞增殖能力的影響^[14]。

3.4 ?清熱解毒

中醫(yī)認(rèn)為，理論中血熱毒聚與肺癌形成密切相關(guān)，熱毒蓄積日久，傷津傷液，煉液成痰，阻礙血絡(luò)，形成癌瘤。肺主皮毛當(dāng)先抵御邪毒，肺為嬌臟，感受熱毒，灼燒嬌臟，氣血紊亂，機(jī)體微環(huán)境失調(diào)，此即相當(dāng)于肺癌微環(huán)境平衡紊亂，故而影響細(xì)胞自噬。故治療宜清熱解毒，臨床常用黃芩、魚腥草、白花蛇舌草、穿心蓮、夏枯草、蘆根、苦參等清熱解毒藥抗擊肺癌^[15]。清熱解毒藥物在肺癌中被廣泛應(yīng)用，如苦參有清熱解毒、涼血燥濕之功，研究表明，肺癌細(xì)胞A549在其活性成分苦參堿作用下，LC3Ⅱ蛋白表達(dá)水平升高，在聯(lián)合使用自噬抑制劑3-MA后LC3Ⅱ蛋白表達(dá)下降，說明苦參堿能誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞發(fā)生自噬^[16]。

4 ?中藥對肺癌細(xì)胞自噬的影響

4.1 ?中藥活性成分

中藥含有大量具有抗癌作用的活性成分，多種中藥來源的單體物質(zhì)可參與并影響細(xì)胞自噬的發(fā)生。袁嘉瑞等^[17]研究表明，與對照組相比，麥冬醇提物組肺癌A549細(xì)胞Beclin-1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表達(dá)顯著升高，提示麥冬醇提物能誘導(dǎo)A549肺癌細(xì)胞發(fā)生自噬。用黃芪甲苷和貝伐單抗分別處理A549肺癌細(xì)胞，檢測自噬相關(guān)蛋白p62和LC3的表達(dá)水平，結(jié)果表明，黃芪甲苷組與貝伐單抗組比較，p62和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ表達(dá)明顯升高，提示黃芪甲苷能調(diào)節(jié)自噬通路中p62和LC3的蛋白表達(dá)^[14]。王偉等^[18]利用吖啶橙染色法、GFP-LC3轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)、Western blot檢測相關(guān)蛋白表達(dá)等方法研究雷公藤甲素對肺癌A549細(xì)胞自噬的影響，結(jié)果表明，與對照組比較，雷公藤甲素組細(xì)胞內(nèi)酸性濾泡染成亮紅色熒光增多，轉(zhuǎn)染胞質(zhì)中綠色熒光自噬小體聚集，自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ表達(dá)水平顯著升高，提示雷公藤甲素能影響肺癌細(xì)胞發(fā)生自噬。姜黃素可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，采用不同濃度姜黃素處理肺癌細(xì)胞A549和SPC-A1，通過線粒體膜電位的變化及Western blot檢測自噬相關(guān)蛋白LC3和p62表達(dá)水平，結(jié)果表明，姜黃素導(dǎo)致線粒體膜電位降低和線粒體自噬發(fā)生，且自噬相關(guān)蛋白LC3和p62表達(dá)水平升高，提示姜黃素通過活性氧途徑誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞發(fā)生線粒體自噬，為極具潛力的抗肺癌藥物^[19-20]。方彪彪等^[21]用不同濃度苦參堿干預(yù)肺癌細(xì)胞后檢測自噬相關(guān)蛋白Beclin1、p62和LC3Ⅱ/Ⅰ的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相關(guān)蛋白均隨苦參堿濃度增加而增加，且在透射電子顯微鏡下觀測到苦參堿處理的肺癌細(xì)胞內(nèi)自噬小體明顯增加，提示苦參堿能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。此外，苦參堿、黃連素、吳茱萸堿等中藥活性成分生物堿類，麥冬皂苷、柴胡皂苷等中藥活性成分皂苷類，蟾毒靈等中藥活性成分強(qiáng)心苷類，姜黃素、白藜蘆醇等中藥活性成分多酚類等大量中藥單體活性成分可影響肺癌細(xì)胞自噬，在不同程度上影響自噬相關(guān)蛋白表達(dá)及通路調(diào)控^[22]。

4.2 ?中藥復(fù)方

中醫(yī)治療肺惡性腫瘤常以“扶正”為主要原則，肺癌本虛標(biāo)實(shí)，中藥復(fù)方調(diào)控和影響肺癌細(xì)胞自噬表現(xiàn)為多樣性和多角度，臨床療效確切。

Yu等^[23]研究補(bǔ)中益氣湯作用于肺癌A549/DDP細(xì)胞的報告顯示，通過觀察自噬相關(guān)蛋白LC3、Atg7的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯扶正補(bǔ)中益氣、升陽舉陷，對耐化療藥物順鉑的肺癌細(xì)胞有誘導(dǎo)增強(qiáng)自噬的作用。楊佩穎等^[24]將具有扶正、解毒、祛瘀功效的消巖湯和生理鹽水分別作用于肺癌A549/DDP細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與生理鹽水組比較，消巖湯組自噬相關(guān)蛋白Beclin1表達(dá)降低。周立江等^[25]研究發(fā)現(xiàn)，肺積寧（柴胡、黃芩、人參等）干預(yù)肺癌細(xì)胞后，Beclin1、Atg5、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值明顯高于對照組，可能通過抑制PI3K、Akt、mTOR信號通路發(fā)揮作用。

徐振曄教授以40余年臨床治療肺癌經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出以“補(bǔ)腎益氣養(yǎng)精，解毒散結(jié)抗癌”為治則的經(jīng)驗(yàn)效方肺巖寧方^[26]。前期臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究表明，該方具有抗癌的作用。腎主藏精，腎精是人體正氣本源，有主骨生髓、生血化血的作用，以“補(bǔ)腎扶正抗癌”的學(xué)術(shù)思想提出“益氣養(yǎng)精”為治則來治療肺癌。肺巖寧方可延長患者生存期，提高患者生存質(zhì)量，部分患者獲得了10年以上生存期，且長期服用未見明顯不良反應(yīng)^[27]。隨著放療、化療在肺癌治療中的廣泛應(yīng)用，放療、化療期間可能出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為神疲乏力、口燥咽干、食欲減退、腰膝酸軟、手足麻木、脫發(fā)、免疫力低下等精氣兩虧之象，極大影響患者的生存質(zhì)量。因此，提出益氣養(yǎng)精治療肺癌的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)和治療方法，一方面重用益氣養(yǎng)精補(bǔ)腎中藥扶正，另一方面用抗癌解毒中藥驅(qū)邪，取得良好療效^[28]。中藥聯(lián)合化療在臨床上的應(yīng)用日趨廣泛，進(jìn)一步發(fā)揮兩者協(xié)同作用成為焦點(diǎn)。鉑類化合物是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的一線藥物，順鉑通過DNA內(nèi)部和鏈間的交聯(lián)發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，對肺癌細(xì)胞的凋亡具有影響^[29]。研究表明，順鉑可誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)性自噬，肺巖寧可通過抑制肺癌細(xì)胞自噬發(fā)揮抗肺癌細(xì)胞增殖作用^[30]。

5 ?小結(jié)

近年來，細(xì)胞自噬逐漸成為研究熱點(diǎn)并取得了一定進(jìn)展，但自噬本身的理論機(jī)制尚未闡明。細(xì)胞自噬貫穿于腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，在某種程度上既是腫瘤細(xì)胞自我保護(hù)方式，又是導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡的表達(dá)，具有雙重作用。進(jìn)一步研究細(xì)胞自噬的作用機(jī)制，對于深入闡述細(xì)胞自噬與肺癌的關(guān)系及探索治療肺癌的新方法具有重要意義。

中藥在臨床輔助治療肺癌方面療效確切，中藥及其活性成分防治肺癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究也越來越受到關(guān)注。目前，中醫(yī)藥影響細(xì)胞自噬的研究尚處于探索階段，研究表明中醫(yī)藥對細(xì)胞自噬有不同程度的影響，但其機(jī)制尚不明確。隨著研究不斷深入，在中醫(yī)藥的理論指導(dǎo)下，將可能發(fā)掘出更多調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬功能的中藥單體、復(fù)方、中醫(yī)治療方法等，中醫(yī)藥影響細(xì)胞自噬在腫瘤相關(guān)機(jī)制研究及臨床應(yīng)用方面具有廣闊前景。

參考文獻(xiàn)：

[1] 吳朝真，韓曉，王悅.腫瘤微環(huán)境及其調(diào)節(jié)的免疫、血管及代謝營養(yǎng)[J].腫瘤代謝與營養(yǎng)電子雜志，2016，3（4）：220-223.

[2] XU Y， XIA X， PAN H.?Active autophagy in the tumor microenvironment：A novel mechanism for cancer metastasis[J].?Oncol Lett，2013，5（2）：411-416.

[3] SHARIFI M N， MOWER E E， DRAKE L E，?et al.?Autophagy promotes focal adhesion disassembly and cell motility of metastatic tumor cells through the direct interaction of paxillin with LC3[J].?Cell Rep，2016，15（8）：1660-1672.

[4] GARCIA PRAT L， MARTINEZ VICENTE M， PERDIGUERO E， et al.?Autophagy maintains stemness by preventing senescence[J].?Nature，2016，?529（7584）：37-42.

[5] KAUR J， DEBNATH J. Autophagy at the crossroads of catabolism and anabolism[J].?Nat Rev Mol Cell Biol，2015，16（8）：461-472.

[6] GUO H S， CHITIPROLU M， RONCEVIC L， et al. Atg5 disassociates the V1V0-ATPase to promote exosome production and tumor metastasis independent of canonical macroautophagy[J]. Developmental Cell，2017，43（6）：716-730.

[7] OH S H， CHOI Y B， KIM J H，?et al.?Quantification of autophagy flux using LC3 ELISA[J]. Analytical Biochemistry，2017，530：57-67.

[8] JIANG P， MIZUSHIMA N. LC3- and p62-based biochemical methods for the analysis of autophagy progression in mammalian cell[J]. Methods，2015，75：13-18.

[9] MARIA RUSSO， GIAN LUIGI RUSSO.?Autophagy inducers in cancer[J].?Biochemical Pharmacology. https：//doi.org/10.1016/j.bcp.2018.02.007.

[10] AI-ALI?R，?FERNANDEZ-MATEOS?J，?GONZALEZ-SARMIENTO?R. Association of autophagy gene polymorphisms with lung cancer[J]. Gene Reports，2017，7：74-84.

[11] 王玉，呂美娟，任路.從痰瘀機(jī)制探討自噬與輕度認(rèn)知障礙的關(guān)系[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2017，35（12）：3092-3094.

[12] 黃麗瓊，黃貴華，紀(jì)云西，等.細(xì)胞自噬與中醫(yī)“陰陽”及“氣”理論相關(guān)性探討[J].遼寧中醫(yī)雜志，2014，41（6）：1147-1149.

[13] 于博文，王春暉，裴曉華.基于中醫(yī)理論探討“瓦博格效應(yīng)”與自噬在腫瘤防治中的意義[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（7）：2859-2863.

[14] 龐歆橋，王婧，姚婷，等.黃芪甲苷通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬增強(qiáng)貝伐單抗在肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549中抗腫瘤作用機(jī)制的研究[J].臨床與病理雜志，2016， 36（3）：220-225.

[15] 喬路敏，張培彤.清熱解毒法治療肺癌辨析[J].中國腫瘤，2014， 23（4）：316-321.

[16] 周曉芳，李菲，方慧.苦參堿抑制肺癌A549細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2017，35（2）：474-477.

[17] 袁嘉瑞，汪春飛，宋捷，等.麥冬醇提物抑制肺癌生長及自噬作用研究[J].中草藥，2016，47（9）：1541-1547.

[18] 王偉，王坤.雷公藤甲素通過ERK通路誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞自噬[J].中國病理生理雜志，2016，32（9）：1551-1555.

[19] 湯玲玲，倪振華，孫莉，等.姜黃素在肺癌治療中的研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)雜志，2017，44（2）：419-422.

[20] 王翠娟，尚明，鄒微，等.姜黃素誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞凋亡機(jī)制探討[J].中華腫瘤防治雜志，2017，24（10）：663-669.

[21] 方彪彪，張淑君，劉佳，等.苦參堿可能通過自噬抑制肺癌A549細(xì)胞的增殖[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2018，26（12）：1811-1815.

[22] 劉金坤，應(yīng)敏，王琴，等.中藥成分誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬的研究機(jī)制[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（3）：207-215.

[23] YU N， XIONG Y， WANG C.?Bu-Zhong-Yi-Qi?Decoction， the water extract of Chinese traditional herbal medicine，?enhances cisplatin cytotoxicity in?A549/DDP?cells through induction of apoptosis and autophagy[J]. BioMed Research International，2017，?2017：692797.

[24] 楊佩穎，許文婷，劉宏根，等.消巖湯對A549/DDP細(xì)胞自噬及耐藥蛋白的影響研究[J].天津中醫(yī)藥，2016，33（6）：358-362.

[25] 周立江，潘玉真，殷東風(fēng).肺積寧方影響Lewis肺癌細(xì)胞增殖和自噬的作用機(jī)制研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2016，34（7）：1739-1742.

[26] 張銘，徐振曄.徐振曄辨治老年肺癌經(jīng)驗(yàn)[J].中國中醫(yī)藥信息雜志， 2011，18（10）：86-87.

[27] LUO Q Q， WANG L F， XU Z Y，?et al.?Patients with advanced non-small cell lung cancer （phase iv） have longer disease-free survival in maintenance therapy of traditional Chinese medicine：a case record and related review[J].?Chinese Journal of Traditional Chinese Medicine，2017，32（4）：1878-1882.

[28] 徐振曄.益氣養(yǎng)精為主分階段治療晚期非小細(xì)胞肺癌的探索[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，24（4）：1-4.

[29] SALEH?T， CUTTINO?L， GEWIRTZ D A.?Autophagy is not uniformly cytoprotective：a personalized medicine approach for autophagy inhibition as a therapeutic strategy in non-small cell lung cancer[J].?Biochimica et Biophysica Acta（BBA）-General Subjects，?2016，1860（10）：2130-2136.

[30] 鄭展，馬玥，王青，等.順鉑誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞保護(hù)性自噬及肺巖寧對自噬蛋白Atg5、Atg7的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志，2018，52（4）：77-80.

（收稿日期：2018-07-30）

（修回日期：2018-09-12;編輯：華強(qiáng)）