乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療與糖尿病關(guān)系研究進(jìn)展

張宇 冀學(xué)寧

【摘要】 乳腺癌和糖尿病是女性患者中常見(jiàn)的慢性病， 同樣威脅著廣大女性的生命健康， 二者之間的關(guān)系也日益受到重視。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌采用內(nèi)分泌藥物治療， 他莫昔芬或芳香化酶抑制劑（AIs）可增加患者罹患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)， 可能與患者使用內(nèi)分泌藥物治療后體內(nèi)雌激素水平變化有關(guān)， 但精準(zhǔn)的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。因此， 乳腺癌患者使用內(nèi)分泌藥物治療期間加強(qiáng)對(duì)血糖變化的監(jiān)測(cè)是有必要的， 有助于更好的指導(dǎo)臨床治療， 提高患者生存質(zhì)量， 延長(zhǎng)患者生存期。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌內(nèi)分泌治療;糖尿病;預(yù)后

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.34.101

Research progress on correlation between postoperative adjuvant endocrine therapy and diabetes mellitus in breast cancer ? ZHANG Yu， JI Xue-ning. Zunyi Medical University， Zunyi 563100， China

【Abstract】 Breast cancer and diabetes are common chronic diseases in women， and threaten the health of women， therefore， the correlation between them is also receiving increasing attention.A study have found that breast cancer hormone thereapy of tamoxifen or Aromatase inhibitors （AIs） can increase the risk of diabetes in breast cancer survivor， which may related to change in vivo estrogen level in survivor after hormonr therepy. However， the precise biological mechanism is still unclear. So it is necessary to strengthen the monitoring of blood glucose changes during the treatment of breast cancer patients with endocrine drugs， which will help to better guide clinical treatment， improve the quality of life of patients and prolong the survival of patients.

【Key words】 Endocrine therapy in breast cancer; Diabetes; Prognosis

乳腺癌是全球女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)研究報(bào)

道[1， 2]， 我國(guó)2014年女性癌癥發(fā)病率為166.44/10萬(wàn)， 死亡率為75.15/10萬(wàn)， 其中， 乳腺癌發(fā)病率為28. 77/10萬(wàn)， 死亡率為6.35/10萬(wàn)， 分別位居女性癌癥發(fā)病率第1位， 死亡率第2位。但因檢測(cè)手段及治療方法的不斷進(jìn)步， 使乳腺癌患者的生存期逐漸延長(zhǎng)[3]。與乳腺癌一樣， 糖尿病也是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題。預(yù)計(jì)到2035年， 全球?qū)⒂?.92億人發(fā)生糖尿病[4]。既往有許多糖尿病和乳腺癌研究報(bào)道， 但國(guó)內(nèi)關(guān)于乳腺癌與糖尿病關(guān)系的研究甚少。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療期間， 罹患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)將增加[5， 6]。本文就乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療與患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)及乳腺癌合并糖尿病患者的預(yù)后作一綜述。

1 乳腺癌內(nèi)分泌治療對(duì)血糖的影響

1. 1 內(nèi)分泌治療 乳腺癌屬于激素依賴性腫瘤， 乳腺組織的生長(zhǎng)有賴于雌激素， 雌激素（雌二醇）與其受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞， 通過(guò)一系列過(guò)程激活雌激素敏感基因， 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)， 體內(nèi)雌激素水平病理性上升是刺激乳腺癌細(xì)胞增長(zhǎng)的關(guān)鍵因素。2011年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議上乳腺癌被分為不同亞型， 即Luminal A型、Luminal B型、HER2陽(yáng)性型、三陰性型及其他特殊類(lèi)型乳腺癌， 其中Luminal屬于內(nèi)分泌治療敏感腫瘤， 無(wú)論年齡、淋巴結(jié)狀況、是否行輔助或新輔助化療， 在術(shù)后均應(yīng)考慮內(nèi)分泌治療[7]。乳腺癌內(nèi)分泌治療， 因其高效低毒、耐受性好、能明顯改善激素受體陽(yáng)性患者的預(yù)后等特點(diǎn)， 成為乳腺癌的重要治療方法[8]。根據(jù)患者絕經(jīng)狀態(tài)的不同選擇內(nèi)分泌治療的藥物也不同， 本文主要闡述乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療（以下統(tǒng)稱乳腺癌內(nèi)分泌治療）， 即AIs（來(lái)曲唑、阿那曲唑， 依西美坦）和選擇性雌激素受體調(diào)變劑（他莫昔芬、托瑞米芬）。AIs主要是抑制雌激素生成過(guò)程中的關(guān)鍵酶和限速酶， 從而降低體內(nèi)雌激素水平達(dá)到治療乳腺癌的目的， 而他莫昔芬選擇性的與體內(nèi)雌激素受體結(jié)合， 消耗體內(nèi)雌激素受體， 阻斷雌二醇的吸收， 因而抑制雌激素依賴性乳腺癌的生長(zhǎng)。

1. 2 對(duì)血糖的影響 糖尿病前期的特點(diǎn)是胰島素抵抗和葡萄糖耐量受損， 雌激素可調(diào)節(jié)胰島素抵抗， 可能對(duì)產(chǎn)生胰島素的胰島B細(xì)胞發(fā)揮直接的保護(hù)作用[6]。兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲大型實(shí)驗(yàn)研究得出[9， 10]， 與安慰劑組相比， 接受雌激素替代治療的女性糖尿病發(fā)病率顯著降低， 為雌激素對(duì)糖尿病高危婦女的抗糖尿病作用提供證據(jù)。同時(shí)， 雌二醇是一種有利于能量平衡的重要激素， 可防止大多數(shù)嚙齒動(dòng)物糖尿病模型中的胰島B細(xì)胞衰竭[11]。雌激素受體促進(jìn)胰島細(xì)胞存活， 脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和葡萄糖刺激的胰島素的生物合成和分泌[11]。因此， 雌激素替代療法可降低絕經(jīng)后婦女的糖尿病發(fā)病率[11]。然而， 乳腺癌內(nèi)分泌治療可使體內(nèi)雌激素水平降低， 這可能是乳腺癌內(nèi)分泌治療后患者罹患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的原因之一， 但分子生物學(xué)機(jī)制尚未證實(shí)。

乳腺癌具有高度異質(zhì)性， 其基因表達(dá)廣泛差異的異質(zhì)性決定了疾病的進(jìn)程、對(duì)治療方式的反應(yīng)和臨床結(jié)果以及患者的生存率[12]。乳腺癌內(nèi)分泌治療通過(guò)降低體內(nèi)雌激素來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。有研究發(fā)現(xiàn)， 雌激素可參與體內(nèi)葡萄糖平衡的中樞和外周調(diào)節(jié)[13， 14]。雌激素可調(diào)節(jié)胰島素抵抗， 可能對(duì)產(chǎn)生胰島素的胰島B細(xì)胞發(fā)揮直接的保護(hù)作用[6]， 胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能障礙是發(fā)生糖尿病的重要機(jī)制[15]。雌激素缺乏還會(huì)加強(qiáng)代謝功能障礙， 導(dǎo)致肥胖和代謝綜合征的進(jìn)展， 這是糖尿病公認(rèn)的危險(xiǎn)因素[15]。使用芳香酶抑制劑治療可以降低體內(nèi)雌激素水平， 從而破壞雌激素-胰島素的相互作用并增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[14]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[5]抽取2003年～2014年10%的澳大利亞人作為樣本， 選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)（①?gòu)?004年1月開(kāi)始使用他莫昔芬或AIs且未同類(lèi)型藥物之間無(wú)切換;②享受優(yōu)惠的醫(yī)療保險(xiǎn)）的患者， 評(píng)估乳腺癌內(nèi)分泌治療后合并癥的發(fā)生率， 共研究了糖尿病、心血管疾病等5種合并癥， 為其按年齡匹配了相應(yīng)的對(duì)照組（非乳腺癌患者）， 對(duì)所有患者隨訪至截止日期， 采用描述性分析和COX回歸模型處理所收集的數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明， 使用他莫昔芬或AIs患者患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高于未使用的患者， 乳腺癌組VS非乳腺癌組[HR：1.24;95%CI（1.05， 1.45）， P<0.05];AIs或他莫昔芬之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 他莫昔芬VS AIs[HR：1.19;95%CI（0.88， 1.62）]。而另一項(xiàng)關(guān)于以色列人群的研究顯示， 治療后糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。選擇2644名符合標(biāo)準(zhǔn)（①接受醫(yī)療保險(xiǎn)的患者;②診斷乳腺癌至少1年;

③服用內(nèi)分泌藥物治療至少1年;④未患其他惡性腫瘤;

⑤排除在內(nèi)分泌藥物治療開(kāi)始之前已患有糖尿病者）的患者進(jìn)行巢式病例隊(duì)列研究， 隨機(jī)抽取20%作為亞隊(duì)列（n=448）， 并收集乳腺癌確診日期、診斷年齡、診斷時(shí)的臨床分期、手術(shù)類(lèi)型和腋窩淋巴結(jié)清掃情況等作為協(xié)變量， 排除在研究過(guò)程中失聯(lián)、死亡的患者， 研究的主要終點(diǎn)為無(wú)糖尿病生存期， 最終的數(shù)據(jù)（n=570， 即研究期間乳腺癌幸存者的代表， 其中82%的患者接受內(nèi)分泌治療）處理僅限于亞隊(duì)列（n=356， 包括患糖尿病45人）和患糖尿病的患者（n=259）， 為了評(píng)估乳腺癌內(nèi)分泌治療與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)關(guān)系， 采用多重加權(quán)COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型處理數(shù)據(jù)， 結(jié)果得出， 在死亡風(fēng)險(xiǎn)存在的情況下， 糖尿病累計(jì)發(fā)病率為20.9%， 在多變量校正模型中得出， 乳腺癌內(nèi)分泌治療與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于未使用內(nèi)分泌治療的患者[HR：2.40;95%CI（1.20， 4.55）， P=0.008]， 使用他莫昔芬[HR：2.25;95%CI（1.19， 4.26）P=0.013]及AIs[HR：4.27;95%CI（1.42， 12.84）P=0.010]治療后糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加， 同時(shí)該研究分析AIs與其他研究[5， 16]

所得出的結(jié)果不同， 可能與該研究中使用AIs治療的患者數(shù)量較少（Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤）[6， 16]有關(guān)， 也可能與AIs主要通過(guò)抑制雌激素生成的關(guān)鍵酶， 從而降低體內(nèi)雌激素水平相關(guān)[17]， 一項(xiàng)病例對(duì)照研究[18]， 納入了激素受體陽(yáng)性且接受AIs治療至少1年的20名絕經(jīng)后婦女， 與此同時(shí)， 按照年齡匹配相應(yīng)的未患癌癥的婦女20名為對(duì)照組， 所有受試者先于臨床機(jī)構(gòu)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）及基本測(cè)量（體重、身高、腰圍和髖圍）， 隨訪2個(gè)月后， 再次返院測(cè)量了5個(gè)不同部位（頭部、軀干、左臂、右臂、左腿和右腿）的脂肪含量、脂肪百分比等， 統(tǒng)計(jì)分析得出， 與對(duì)照組相比， AIs治療后可顯著降低胰島素敏感性[（5.15±0.45） VS （6.80±0.64）， P=0.041]， 增加OGTT后胰島素峰值濃度[（693.4±78.6） VS （527.6±85.5）， P=0.035]， 增加胰島素抵抗。這可能也是AIs治療后患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更高的原因。臺(tái)灣和加拿大的研究表明[16， 19]， 服用他莫昔芬比未服用的患者， 患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)分別增加19%和24%。美國(guó)的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列， 選取了2205名使用AIs和473名使用他莫昔芬的乳腺癌患者， 對(duì)照組為無(wú)癌癥的女性， 數(shù)量為乳腺癌組的4倍， 最后采用COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型， 校正了年齡、高血壓、血脂紊亂等得出， 沒(méi)有證據(jù)表明使用AIs或他莫昔芬會(huì)增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[20]。不同研究的得出了不同的結(jié)論， 可能與人種、地域、生活方式及環(huán)境因素、飲食習(xí)慣等有關(guān)。盡管沒(méi)有精準(zhǔn)的生物學(xué)機(jī)制證實(shí)乳腺癌內(nèi)分泌治療與糖尿病之間的關(guān)系， 但經(jīng)以上臨床研究證實(shí)， 乳腺癌內(nèi)分泌治療與糖尿病患病率增加有關(guān)[5， 6， 16， 19]。

2 乳腺癌合并糖尿病預(yù)后

糖尿病和乳腺癌預(yù)后之間潛在的相互作用較為復(fù)雜。有人研究了糖尿病對(duì)早期乳腺癌預(yù)后的影響[21]， 他們選擇了4390名乳腺癌患者， 其中患糖尿病的有341名（占總數(shù)7.7%）， 即使他們?cè)谡{(diào)整所有臨床變量和合并癥后， 與非糖尿病患者相比， 糖尿病患者的5年乳腺癌生存率（85% VS 91%）和總體生存率（79% VS 90%）仍明顯降低。在一項(xiàng)回顧性研究中[22]， 收集了1998～2010年接受乳房切除手術(shù)并完成輔助化療的乳腺癌患者， 發(fā)現(xiàn)非糖尿病患者的中位無(wú)病生存期為81個(gè)月， 而糖尿病患者的中位無(wú)病生存期為36個(gè)月。一項(xiàng)匯總分析的研究結(jié)果顯示， 與非糖尿病女性相比， 糖尿病女性發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高出23%[23]。相關(guān)研究中[24]的meta分析表明， 既往有糖尿病的乳腺癌患者， 全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加37%[HR：1.37;95%CI（1.34， 1.41）， P=0.02]， 同時(shí)乳腺癌死亡率增加17%[HR：1.17;95%CI（1.11， 1.22）， P=0.01]。同時(shí)， 相關(guān)研究中[25]是首次從無(wú)病生存期（DFS）和無(wú)復(fù)發(fā)期（RFP）角度評(píng)估糖尿病與乳腺癌患者預(yù)后之間的關(guān)系， 研究結(jié)果得出， 與非糖尿病的乳腺癌患者相比， 乳腺癌合并糖尿病患者的總生存期（OS）縮短了51%[HR：1.51;95%CI（1.34， 1.70）]， DFS縮短了28%[HR：1.28;95%CI（1.09， 1.50）]， 然而， 對(duì)RFP的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可知， 乳腺癌患者合并糖尿病不僅降低患者生活質(zhì)量， 更重要的是縮短了患者的生存期。

3 討論

乳腺癌內(nèi)分泌治療已成為激素受體陽(yáng)性患者的重要治療方法， 但同時(shí)也帶來(lái)了相關(guān)的副作用， 如：發(fā)熱潮紅、血栓栓塞、關(guān)節(jié)痛、血脂異常、骨質(zhì)疏松等。目前關(guān)于乳腺癌內(nèi)分泌治療與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究甚少， 且精準(zhǔn)的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚， 有必要進(jìn)行更多的研究。盡管乳腺癌內(nèi)分泌治療增加患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)， 但不建議患者停止內(nèi)分泌治療， 因?yàn)閮?nèi)分泌治療能給患者帶來(lái)的好處大于風(fēng)險(xiǎn)[6]。對(duì)于罹患糖尿病高的高危人群， 建議定期檢測(cè)空腹血糖、隨機(jī)血糖或行OGTT實(shí)驗(yàn)， 明確患者血糖情況， 是否達(dá)到診斷糖尿病標(biāo)準(zhǔn)或者是處于糖耐量異常狀態(tài)， 提早進(jìn)行干預(yù)， 因?yàn)橛性絹?lái)越多的研究表明葡萄糖代謝受損可能是各種癌癥發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 并且可能對(duì)抗腫癌治療的效果產(chǎn)生負(fù)面影響[26， 27]。與此同時(shí)， 監(jiān)測(cè)血糖變化有助于盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病或糖尿病前期， 指導(dǎo)臨床醫(yī)師更好的制定治療方案， 提高患者的生存質(zhì)量， 延長(zhǎng)患者的生存期。

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[收稿日期：2019-08-28]