尿白蛋白肌酐比增高預測急性缺血性卒中短期預后的臨床研究

申致遠，陳玉輝，龔濤

缺血性卒中是全球健康問題，是導致死亡的第二大原因，也是傷殘調整生命年延長的常見原因，尋找缺血性卒中預后的預測因子有助于其診療。腎功能在急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）預后方面的預測作用越來越受關注，我國目前關于腎功能障礙與AIS預后方面的研究較少，且多數僅分析了單項指標與預后的關系，多項指標聯合能否提高對AIS預后的預測作用尚無定論。本研究通過測定AIS患者入院時的尿白蛋白肌酐比（albuminto-creatinine ratio，ACR）和估算的腎小球濾過率（evaluated glomerular filtration rate，eGFR）來觀察伴或不伴腎功能障礙的AIS患者的臨床特點及預后。

1 研究對象與方法

1．1 研究對象 采用前瞻性的方法，連續性納入北京醫院2017年3月27日-11月16日住院治療的AIS患者作為調查對象。納入標準：①符合中國腦血管病防治指南（2014）的AIS診斷標準，經CT或MRI確診；②發病時間在2周之內；③如果有既往卒中病史，發病前mRS評分≤2分；④年齡≥18歲；⑤入院72 h內檢測血肌酐和尿白蛋白水平。排除標準：①醫源性或顱腦創傷并發腦梗死；②TIA；③合并其他顱內病變（如硬膜下血腫、顱內腫瘤）、嚴重癡呆；④無癥狀性腦梗死；⑤患有影響肢體功能的骨關節疾??；⑥已知的急性腎損傷的患者[1]。本研究已通過北京醫院倫理委員會批準，患者已簽知情同意書。

1．2 方法 所有入選對象采集下列數據：人口統計學特征，吸煙、飲酒等生活方式，血管危險因素（包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[2]、高血壓[3]、糖尿病[4]、既往缺血性卒中史[5]、心房顫動[6]、高脂血癥[7]等）、實驗室檢查結果（血糖、血脂、纖維蛋白原、D-二聚體）等。吸煙定義為平均每日吸煙≥1支，且連續吸煙≥1年。飲酒定義為平均每周飲酒≥50 g（啤酒和果酒按相當的酒精含量計），且連續飲酒≥1年。入院時由經過培訓的神經內科醫師評估NIHSS評分[8]?；颊甙l病3個月時門診或電話隨訪評估mRS評分。mRS評分0～2分為預后良好，mRS評分3～6分為預后不良[9]。

所有患者在入院72 h內清晨空腹抽取靜脈血檢測血糖、血脂、血肌酐、纖維蛋白原、D-二聚體等，送至北京醫院檢驗科生化室及檢驗科門診化驗室，分別使用全自動生化分析儀及血凝儀進行檢測。并留取晨尿檢測尿微量白蛋白，尿肌酐，分別送至北京醫院檢驗科免疫室使用速率反射法進行檢測及檢驗科生化室使用全自動生化分析儀進行檢測。

eGFR的計算采用2009年慢性腎臟疾病流行病學協作組制訂的肌酐公式[10]。腎功能障礙定義為eGFR＜60 mL/（min·1．73 m2）或ACR≥30 mg/g（3 mg/mmol）[11]。

1．3 分組和比較 將AIS患者按照有無腎功能障礙分成腎功能障礙組和腎功能正常組兩組。按照發病3個月時預后分為預后良好組和預后不良組。

1．4 統計學方法 應用SPSS 21．0軟件進行統計分析。其中連續性正態分布的資料用表示，并用t檢驗比較兩組間的差異；偏態分布資料用中位數和四分位數間距表示，并用Wilcoxon 秩和檢驗進行組間比較；計數資料用頻數和率表示，用卡方檢驗進行組間基線特征比較。將預后良好和預后不良組單因素分析中P＜0．1的指標作為自變量，進行Logistic回歸分析，計算各指標的OR及95%CI。以P＜0．05表示差異具有統計學意義。

2 結果

共入組115例患者，其中男性80例，女性35例，平均年齡為66．12±13．93歲，平均eGFR為91．05±15．69 mL/（min·1．73 m2），ACR的中位數為2．55 mg/mmol。腎功能障礙組51例（44．3%），腎功能正常組64例（55．7%）。3個月預后良好組86例（74．8%），預后不良組29例（25．2%）。

2．1 腎功能障礙組與腎功能正常組比較 共有51例患者存在腎功能障礙，與腎功能正常組相比，腎功能障礙組平均年齡較高；糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動的發病率較高；入院時NIHSS評分、入院后的ACR、血糖、血漿纖維蛋白原及D-二聚體水平較高，以上差異均有統計學意義。性別、高血壓、血脂代謝異常、吸煙史等差異無統計學意義（表1）。

2．2 預后良好組與預后不良組的比較 與預后良好組相比，預后不良組的平均年齡較高；既往卒中史、心房顫動患病率較高；血漿纖維蛋白原及D-二聚體水平較高；入院時NIHSS評分較高。高血壓、糖尿病、血脂代謝異常、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、吸煙史、飲酒史在預后良好組及預后不良組的差異無統計學意義。與預后良好組相比，預后不良組ACR更高，而eGFR更低，差異均具有統計學意義（表2）。

2．3 急性缺血性卒中3個月預后的危險因素分析 對ACR、eGFR、年齡、性別等危險因素進行Logistic回歸分析，在調整混雜因素后，入院時NIHSS評分≥8分、ACR≥3 mg/mmol、卒中史是3個月預后不良的獨立危險因素（表3）。

3 討論

近年來，慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）越來越被認為是一個重要的全球衛生問題。多個國家均報道過其在一般人群中患病率較高，全球發病率為8%～16%[12]。我國一項研究顯示CKD總患病率為10．8%[13]。CKD與缺血性卒中的關系是“腎-腦血管疾病”研究的重要內容。目前多項研究顯示，腎功能障礙不僅對卒中的發生有影響，而且對卒中患者不良預后也有影響[14-16]。本研究通過評估eGFR和ACR對AIS 3個月預后的影響，進一步探討腎功能與AIS的關系，為臨床提供依據。

表2 急性缺血性卒中預后良好與預后不良患者基線特征

表3 預后不良結局的預測因素的Logistic回歸分析

本研究發現，在AIS患者中，腎功能障礙的患病率明顯高于一般人群，提示eGFR或ACR可能是AIS的危險因素。腎功能障礙組患者的年齡、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發病率、入院時NIHSS評分、血漿纖維蛋白原水平及D-二聚體較腎功能正常組明顯升高，與既往部分研究結果一致[17-18]。本研究觀察到既往絕大多數研究將入院時eGFR＜60 mL/（min·1．73 m2）、存在蛋白尿或ACR≥30 mg/g（3 mg/mmol）的患者認為存在CKD，這與其定義為對健康有影響的腎臟結構或功能異常，持續時間＞3個月不符[15，19-20]。這可能與CKD的診斷相對耗時較長且與腎功能損傷達到一定程度才能表現出這種預測作用有關。愛爾蘭的一項基于人群的研究評估了AIS及TIA患者伴腎功能障礙[入院時eGFR＜60 mL/（min·1．73 m2）]或CKD[eGFR＜60 mL/（min·1．73 m2），持續時間≥3個月]的患病率及預后，發現AIS腎功能障礙的患病率為44．6%，而CKD的患病率為31．2%。年齡、女性、糖尿病、發病前利尿劑的使用均是伴腎功能障礙和伴CKD的獨立預測因素，而發病前的殘疾程度和卒中嚴重程度僅與腎功能障礙相關，而與CKD無關[18]。并且該研究指出eGFR是AIS或TIA患者的短期預后不佳的獨立預測因素，而不是長期預后的預測因素。該研究強調了在AIS和TIA患者中評估腎功能障礙而不是確診CKD的重要性。

關于腎功能與卒中的預后，一些研究表明腎功能障礙與卒中患者死亡率增加及卒中復發存在顯著的相關性[21-23]。其中有些研究運用兩種腎功能指標來分析其與卒中后的死亡率及功能預后的相關性。多項研究結果顯示白蛋白尿，而不是eGFR，與卒中不良結局獨立相關。然而上述大多數研究納入了所有類型的卒中（包括缺血性卒中和出血性卒中）患者，并沒有特別選擇缺血性卒中患者。本研究評估了eGFR和ACR與AIS患者發病3個月時預后相關性，在調整其他變量的因素后，卒中史、入院時NIHSS評分≥8分及ACR≥3 mg/mmol是預后不良的獨立危險因素，而eGFR不是預后不良的獨立影響因素。這與既往研究結果一致[11]。原因可能為eGFR是一個不太敏感的測量腎功能的指標，在輕度至中度腎功能受損的人群中，不能充分反映實際腎小球濾過率。eGFR下降通常不是一個早期腎臟疾病的標志，因為在CKD早期階段由于超濾過及管性分泌的增加，血清肌酐可能是穩定的。

關于多項腎功能指標聯合預測AIS預后的研究較少，一項納入24項隊列研究共637 315例患者的Meta分析表明，eGFR和ACR聯合預測包括卒中在內的心血管病發病風險的預測作用高于單一的傳統危險因素[24]。美國的一項研究結果得出，同時有尿微量白蛋白與eGFR下降的人群，外周動脈病的患病風險高于單純有尿微量白蛋白或者單純eGFR下降的人群[25]。日本的一項研究顯示同時有肌酐清除率降低和尿白蛋白可以進一步增加首發卒中的風險[26]。

腎功能障礙與AIS不良結局相關的機制尚不明確，共同的危險因素、凝血異常、血管內皮細胞功能受損、炎性反應、尿毒癥相關因素等可能在缺血性卒中伴CKD的患者中產生著不良作用[27-31]。

本研究的優點是，首先采用CKD-EPI肌酐公式來計算eGFR，這比腎臟疾病膳食改良（Modification of Diet in Renal Disease，MDRD）公式能更準確。其次，本研究評估eGFR和ACR兩個指標與AIS 3個月不良結局的關系，國內尚未報道。本研究也存在一定的局限性，首先，本研究檢測入院72 h內的腎功能指標，不能代表其發病時的水平。其次，本研究只在入院時測量其腎功能指標，沒有在住院期間或隨訪時進一步重復測量，尿白蛋白也可出現在急性應激、脫水、感染時，因此這些影響不能排除。第三，本研究為單中心研究，樣本量偏少，可能存在選擇偏倚。未來有必要通過大型前瞻性研究來驗證本研究結論。此外，本研究隨訪時間較短，不能代表患者長期預后，有必要進行更長時間的隨訪，并觀察采取積極措施減少尿白蛋白是否可改善AIS患者的預后。