穿支動脈疾病型腦梗死進展性運動障礙的相關因素分析及預后研究

周娟，石富銘，陳書閣，張麗文，董立平，王鐵軍

穿支動脈疾病（penetrating artery disease，PAD）是指穿支動脈口粥樣硬化或小動脈纖維玻璃樣變而導致的急性穿支動脈供血區的孤立梗死灶[1]。有回顧性研究發現，穿支動脈供血區梗死早期易發生神經功能惡化（early neurological deterioration，END），發生率可高達17%～75%[2-3]。也有文獻報道，腦梗死患者中約1/3的患者為PAD型腦梗死，且多表現為進展性運動障礙（progressive motor deficits，PMD）[4-5]。PAD臨床癥狀多較輕，預后良好，但仍有部分患者會發生病情進展，預后不良。PAD及其進展的危險因素有很多，與PMD相關的研究也越來越多，但對其長期預后及復發情況的隨訪研究較少。本研究分析與PAD進展相關的實驗室指標、病灶形態等危險因素，并對患者進行3個月及6個月隨訪研究，探討其預后及復發情況。

1 研究對象與方法

1．1 研究對象 連續入組2014年3月-2017年3月在北京市大興區人民醫院神經內科住院的PAD患者為研究對象。入組標準：①年齡≥18歲；②發病時間≤72 h，③臨床診斷為腦梗死，經檢查證實為穿支動脈供血區孤立梗死灶的患者。

排除標準：①其他病因所致的腦梗死，包括心源性腦栓塞、瘤卒中等；②合并感染性或免疫性疾病；③合并嚴重心、肺、肝或腎功能不全者；④病灶側腦動脈有嚴重狹窄或閉塞者。

1．2 病史采集及影像學分析 收集患者的臨床資料，包括：①一般人口學資料及血管危險因素，包括年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、高脂血癥史、吸煙及飲酒史等[6]；②住院期間病情發展情況及出院時神經功能狀態，包括入院、進展（5 d內）及出院時NIHSS評分；③實驗室指標，包括TC、TG、LDL-C、Hcy、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）及空腹血糖、hs-CRP、D-二聚體等；④由2名具有5年以上神經血管MRI診斷經驗的醫師采用盲法，分別獨立完成對梗死病灶形態（橢圓形、條索形、點狀）及直徑大小的圖像分析（采用RadiAnt DICOM Viewer 4．6．9軟件），其中病灶直徑采用兩人測量的平均值；⑤血管檢查結果，如頸部血管彩超、TCD、頭顱MRA、CTA或DSA等。

發病3個月及6個月進行電話隨訪，終點事件包括：①mRS評分：0～2分為預后良好，3～5分為預后不良[7]；②腦梗死復發情況。

1．3 分組和數據比較 按照入院后是否出現PMD分為PMD組和非PMD組，比較兩組基線資料、血管危險因素、神經功能缺損、3個月和6個月預后及復發情況。

PMD是指卒中發生后的5 d內NIHSS評分中的運動條目增加≥1分，或運動條目波動≥1分，并排除因感染、血糖異常及心功能障礙等因素引起的病情加重[5]。

1．4 統計學方法 采用SPSS 19．0進行統計學分析，計量資料符合正態分布，以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。將單因素分析中P＜0．2的相關因素納入多因素分析，以PMD為因變量，進行Logistic回歸分析，計算OR值和95%CI。P＜0．05表示差異有統計學意義。

2 結果

2．1 一般資料 研究共入組PAD型腦梗死患者287例，其中女性138例，男性149例，年齡26～77歲，平均61±7歲。PMD組95例（33．1%），非PMD組192例（66．9%）。6個月失訪12例（4．2%），其中PMD組4例，非PMD組8例。住院及隨訪期間，兩組中均無死亡病例。

2．2 單因素分析結果 PMD組和非PMD組患者年齡、既往史差異無統計學意義；PMD組患者男性比例、吸煙率、HbA1c、Hcy和D-二聚體水平高于非PMD組，梗死灶直徑大于非PMD組，差異有統計學意義（表1）。

兩組入院時NIHSS評分差異無統計學意義，但出院時PMD組NIHSS評分高于非PMD組；3個月隨訪PMD組預后良好率較低，差異有統計學意義，6個月兩組預后差異無統計學意義；兩組3個月及6個月腦梗死復發率差異無統計學意義（表1～表2）。

2．3 多因素分析結果 Logistic回歸分析顯示高HbA1c水平（OR1．083，95%CI1．062～1．105，P=0．03）和較大的梗死灶直徑（OR1．051，95%CI1．030～1．073，P=0．01）是PAD患者出現PMD的獨立危險因素。

3 討論

中國缺血性卒中分型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification，CISS）把缺血性卒中的病因分為：心源性卒中、大動脈粥樣硬化型、PAD、其他病因和病因不明型[8]。由PAD引起的腦梗死，包括血管纖維玻璃樣變及穿支動脈口血栓形成這兩種病理改變[9]。目前的影像學不能檢測穿支動脈管壁的情況，因此在臨床上對于兩種病理的形成過程難以區分[10]。PAD型腦梗死可能有目前研究尚未明確的潛在危險因素及發病機制[11]。有研究提示PMD的機制可能是細小栓塞形成，認為細小栓塞的主要游走途徑為軟腦膜血管側支，并不能引起梗死，當栓塞量多時才可導致PAD型腦梗死的發生，所以細小栓塞數量增多是促進PMD發生的原因之一[12-13]。此外，軟腦膜側支循環的變異也參與了PMD的發生[14]。小血管本身的病變使穿支小動脈的分支逐漸地閉塞，從而也可能導致了PMD的發生[4]。

表1 單因素分析結果

卒中急性期癥狀加重率達20%～40%[15-16]。PMD在PAD中占很大比例，為PAD型腦梗死的一大特點[17]。本研究的PAD患者中PMD發生率為33．1%（95/287），且以男性患者居多，與既往研究結果相符。

有研究證實，吸煙與卒中發病率呈劑量-反應關系，是顱內動脈粥樣硬化性病變的主要危險因素之一[18]。本研究發現伴有PMD的PAD患者吸煙率更高，可能與本研究入組的PMD患者中以男性居多有關，結果提示對吸煙的男性PAD患者應引起足夠重視，并勸導其戒煙。糖尿病與腦梗死風險的增加或卒中后預后不良明確相關[19-22]。約40%的患者存在卒中后高血糖，對預后不利[23]，而且糖尿病患者更易出現神經功能障礙惡化[22]。本研究雖未發現糖尿病患者更易出現PMD，但出現PMD的患者HbA1c水平更高，提示長期血糖控制欠佳者更容易出現PMD。本研究的Logistic回歸分析結果發現高HbA1c水平及較大腦梗死灶直徑是PAD型腦梗死患者出現PMD的獨立危險因素，可作為臨床上判斷PAD型腦梗死是否進展的預測因素。

一項回顧性研究分析發現，與PAD型腦梗死加重相關的生化指標目前只有Hcy和LDL-C，當血清中Hcy水平＞20 μmol/L時，病情更容易進展，但無明確的線性相關關系[24]。本研究雖未發現LDL-C與PAD的進展相關，但發現Hcy增高的患者更易出現PMD。在Tomohiro Kawano等[25]的一項針對進展性PAD型腦梗死的多因素分析研究發現，腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor-alpha，TNF-α）和hs-CRP與病情進展正相關。有研究發現血管內皮細胞釋放的細胞間黏附因子（intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、IL-6是PAD型腦梗死的獨立危險因素，可以作為PAD型腦梗死病情進展的標志物[26]。另外，國外有研究報道，D-二聚體升高與早期腦梗死病情進展有關[27]。本研究同樣發現D-二聚體升高的PAD患者更易出現PMD，故早期PAD型腦梗死患者若D-二聚體升高，應警惕其病情進展。

表2 穿支動脈疾病型腦梗死預后及腦梗死復發情況

在Tomoyuki Ohara等[28]進行的一項對PAD型腦梗死患者出現PMD的大規模研究中發現，MRI-DWI所顯示的新發病灶形態是PMD進展的獨立危險因素。該研究將DWI上所顯示的病灶形態分為單一橢圓形病灶和衛星型病灶兩種形式，具有衛星型病灶特點的患者進展率為43%，顯著高于單一橢圓形病灶組（21%）。本研究雖未發現病灶形態與PAD型腦梗死患者病情進展的關系，但結果數據提示PMD組患者中以橢圓形病灶為主，提示在臨床中應警惕具有此類病灶患者病情進展的可能。

雖然目前的診療方法尚無法阻止急性期PAD型腦梗死患者PMD的發生，但此類患者的神經功能預后一般較好[29]。本研究發現PMD患者3個月及6個月復發率相對較高，早期（發病3個月）神經功能損害雖較重，但遠期（發病6個月）預后較好，與未出現病情進展的患者預后相似。國內的氯吡格雷用于急性非致殘性缺血性腦血管病事件高危人群的療效（Clopidogrel in High-risk Patients With Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究顯示，早期聯合使用氯吡格雷和阿司匹林21 d可減少輕型卒中（NIHSS評分≤3分）患者90 d內卒中復發率[30]。而PAD型腦梗死多數癥狀相對較輕，屬于輕型卒中，因此CHANCE研究的結果也為PAD型腦梗死的臨床治療和研究提供了新的思路。

雖然通過常規手段檢出穿支動脈的狹窄及硬化存在一定困難，但目前高分辨率磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）的應用使檢測PAD有了可能。HR-MRI雖然不能直接判定穿支動脈的狹窄情況，但可以檢測出穿支動脈上游載體動脈的病變，因此可間接反映穿支動脈病變[31]。本研究未進行HR-MRI檢查以了解此類患者更詳細的病變影像學特點，隨著技術的進步，針對PAD及其所致腦梗死的后續研究中，會利用更先進的影像學技術來進行此類患者影像學標志、影像學與臨床特點和預后關系的研究。另外，本研究為單中心，相對樣本量較小的研究，也可能會造成一定的結果偏移，在后續研究中也會相應調整，進行更長期、更大樣本量的研究。