腦白質(zhì)高信號的非傳統(tǒng)血管危險因素研究進展

郭宇宙，管玲，王擁軍，王伊龍

圖1 腦室周圍白質(zhì)高信號和深部腦白質(zhì)高信號的FLAIR圖像

腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）指位于腦白質(zhì)、大小不一的信號異常，其MRI影像學(xué)表現(xiàn)為T2WI及FLAIR序列呈高信號，T1WI序列為等信號或稍低信號（較腦脊液信號高）。血管源性的WMH是腦小血管病的典型影像學(xué)標志之一[1]。WMH根據(jù)病灶部位分為：腦室周圍白質(zhì)高信號（periventricular hyperintensity，PVH）和深部腦白質(zhì)高信號（deep white matter hyperintensities，DWMH）（圖1）。WMH在老年人群中常見，其確切發(fā)病機制目前尚不清楚，可能機制包括慢性低灌注、血腦屏障通透性增加、血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)等[2]。WMH的傳統(tǒng)血管危險因素包括高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥等。有研究基于2個前瞻性隊列，驗證血管危險因素、大動脈粥樣硬化及WMH的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)血管危險因素可以解釋70%的動脈粥樣硬化，但只能解釋2%的WMH，研究者認為，WMH可能存在更多的“非血管源性危險因素”，應(yīng)進一步去探索這些危險因素[3]。臨床實踐及臨床研究均發(fā)現(xiàn)患有偏頭痛、暈厥和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）的患者，即使不伴顯著傳統(tǒng)危險因素或者調(diào)整危險因素后，仍有較高的WMH患病率。已有文獻將上述偏頭痛、OSA等危險因素稱之為“非傳統(tǒng)危險因素”[4]。因此，結(jié)合既往文獻，在本綜述中將偏頭痛、暈厥、OSA等與WMH相關(guān)卻又有別于傳統(tǒng)血管危險因素的相關(guān)疾病或癥狀統(tǒng)一稱之為“非傳統(tǒng)血管危險因素”。本文將WMH的非傳統(tǒng)血管危險因素相關(guān)研究進行回顧整理，以期為WMH尤其是不伴顯著傳統(tǒng)危險因素WMH患者的診療及該領(lǐng)域的研究提供新的思路。

1 偏頭痛與腦白質(zhì)高信號

前瞻性大樣本隊列研究已證實，先兆偏頭痛可增加心血管疾病、缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險[5]。目前，多數(shù)研究認為偏頭痛與WMH密切相關(guān)。偏頭痛患者的腦部異常-危險因素的流行病學(xué)分析1（Cerebral Abnormalities in Migraine，an Epidemiological Risk Analysis 1，CAMERA-1）研究納入295例偏頭痛患者及140例健康對照受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性偏頭痛患者DWMH患病風(fēng)險較健康受試者明顯增多（OR2．0，95%CI1．0～4．3）[6]。CAMERA-2對上述受試者進行9年隨訪，發(fā)現(xiàn)女性偏頭痛患者DWMH病灶進展（體積進展＞0．01 mL）的發(fā)生率明顯高于健康受試者（77%vs60%，P=0．02）[7]。法國一項基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，各種原因的嚴重頭痛均與較大的WMH病灶相關(guān)，其中只有伴先兆偏頭痛與DWMH病灶體積顯著正相關(guān)，并與腦梗死有關(guān)[8]。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，伴先兆偏頭痛增加了WMH的患病風(fēng)險（OR1．68，95%CI1．07～2．65，P=0．03），而無先兆偏頭痛與WMH無相關(guān)性（P=0．08）[9]。多項研究均證實偏頭痛更容易合并DWMH，而非PVH[7-8，10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者WMH的形成與偏頭痛患病時間長[12-13]及發(fā)作頻率高[6，13]有關(guān)。前瞻性隊列研究也發(fā)現(xiàn)，基線偏頭痛發(fā)作頻率高的患者WMH病灶更容易進展，一些基線發(fā)作頻率低的偏頭痛患者WMH病灶可減少甚至消失[7，11-14]。

然而，有部分研究認為偏頭痛患者WMH患病率增加是由于年齡、高血壓、糖尿病等危險因素增加所致[15-16]。一項針對女性先兆偏頭痛的研究也未得出偏頭痛與DWMH相關(guān)的結(jié)論[17]。在北曼哈頓研究（Northern Manhattan Study，NOMAS）中，并未發(fā)現(xiàn)偏頭痛與WMH體積之間有相關(guān)性。該研究中，偏頭痛組高血壓占84%，非偏頭痛組高血壓占67%，研究者認為研究人群選擇偏倚可能對結(jié)論有一定影響[18]。在社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）的橫斷面研究中，發(fā)現(xiàn)偏頭痛與WMH體積相關(guān)，而隨訪8～12年后結(jié)果顯示偏頭痛與WMH體積進展無關(guān)。研究者認為偏頭痛對WMH的影響在年輕人群中更顯著，這樣的相關(guān)性可能隨著年齡及傳統(tǒng)血管危險因素的增加而被抵消[19]。因此，頭痛與WMH的相關(guān)性仍存在一定爭議。未來需大樣本、傳統(tǒng)血管危險因素分層的研究進一步證實其相關(guān)性。

偏頭痛與WMH相關(guān)的確切機制目前尚不清楚。臺灣一項研究納入不伴顯著傳統(tǒng)危險因素的偏頭痛患者及年齡匹配的健康對照者，行血流動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)WMH體積與脈搏波傳導(dǎo)速度正相關(guān)，與頸動脈搏動指數(shù)負相關(guān)，而既往研究顯示高血壓相關(guān)的WMH頸動脈搏動指數(shù)與WMH正相關(guān)，提示偏頭痛相關(guān)WMH與傳統(tǒng)危險因素相關(guān)WMH潛在機制可能不同[11]。另一項研究顯示，腦血管反應(yīng)性降低與偏頭痛患者的DWMH形成有關(guān)，提示血管調(diào)節(jié)功能障礙可能在DWMH形成中起重要作用[10]。

2 暈厥與腦白質(zhì)高信號

暈厥定義為由于腦組織低灌注導(dǎo)致短暫性、自限性的意識喪失，可自行恢復(fù)[20]。長期腦組織低灌注導(dǎo)致WMH已經(jīng)被廣泛認可。而短暫性腦組織低灌注，如暈厥，所致WMH的證據(jù)相對較少。Roland D．Thijs等[21]對291例偏頭痛患者與140例健康對照者的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者更容易發(fā)生暈厥（46%vs31%，P=0．001）、頻繁暈厥（≥5次發(fā)作）（13%vs5%，P=0．002）及直立性不耐受（32%vs12%，P＜0．001），提示偏頭痛患者容易發(fā)生自主神經(jīng)功能紊亂。研究者對上述隊列進一步研究發(fā)現(xiàn)，頻繁暈厥（OR2．7，95%CI1．3～5．5）、體位不耐受（OR2．0，95%CI1．1～3．6）顯著增加了DWMH形成的風(fēng)險，作者認為自主神經(jīng)功能紊亂的癥狀是DWMH形成的獨立危險因素[22]。一項針對頸動脈竇高反應(yīng)性患者的MRI隨訪研究也發(fā)現(xiàn)，癥狀性（頭暈、暈厥前期、暈厥）患者更易出現(xiàn)WMH[23]。目前暈厥與WMH的相關(guān)性研究較少，仍需進一步大樣本研究證實。

3 阻塞性睡眠呼吸暫停與腦白質(zhì)高信號

OSA引起反復(fù)的低氧血癥繼發(fā)氧化應(yīng)激、慢性炎癥及血管內(nèi)皮細胞功能障礙均可導(dǎo)致直接或間接腦組織損傷[24-25]。OSA與卒中患病風(fēng)險獨立相關(guān)[26]。多數(shù)研究也提示OSA與WMH相關(guān)[27-30]。Hyun Kim等[27]納入504例韓國中老年社區(qū)受試者，所有受試者行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測及MRI檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中重度OSA受試者與非OSA受試者相比，WMH的患病風(fēng)險增加（OR2．03，95%CI1．02～4．05）。研究者認為在中老年人群中，中重度OSA是WMH的獨立危險因素。Atahualpa工程也是一項基于人群的研究，該研究從351例當?shù)鼐用裰须S機納入97例受試者，研究發(fā)現(xiàn)中重度OSA受試者影像學(xué)檢出中重度WMH（Fazekas評分≥2分）的風(fēng)險約為無或輕度OSA受試者的4倍[28]。一項Meta分析共納入22項OSA與WMH相關(guān)性的研究，結(jié)果顯示，OSA組與健康對照組相比，WMH患病率明顯增高（OR2．06，95%CI1．52～2．80，P＜0．001），腦白質(zhì)受損的嚴重程度顯著增加（Hedges’g=0．23，95%CI0．06～0．40，P=0．009）[31]。也有研究得出不同結(jié)論[32-33]，Terri-Ellen Kiernan等[32]對62例無腦血管病的高血壓患者進行研究，并未發(fā)現(xiàn)OSA與WMH的相關(guān)性。研究者認為小的樣本量及所有受試者均為高血壓患者可能是研究得出陰性結(jié)果的原因。另外，近期的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)中重度OSA與WMH正相關(guān)（OR2．23，95%CI1．53～3．25，I2=80．3%），而輕度OSA與WMH并無關(guān)聯(lián)（OR1．14，95%CI0．79～1．63，I2=44．7%）[34]。

有研究顯示，OSA患者即使在白天仍存在腦血流自動調(diào)節(jié)障礙，且腦血流自動調(diào)節(jié)障礙與睡眠中呼吸暫停及低通氣次數(shù)呈強關(guān)聯(lián)[35]。Oscar H．Del Brutto等[4]利用心率變異性對OSA患者進行研究，發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)興奮性增高可能是OSA患者WMH病灶形成的潛在機制。

4 睡眠障礙和腦白質(zhì)高信號

成年人應(yīng)該每晚睡眠不少于7 h，以達到最佳健康狀態(tài)[36]。短睡眠時間定義為習(xí)慣性睡眠時間≤6 h[37]，其最常見的原因包括失眠及呼吸相關(guān)的睡眠障礙，也可能與工作模式（如輪班工作）及生活習(xí)慣（如睡前使用的電子設(shè)備）等有關(guān)[38-40]。目前的研究認為睡眠時間異常及睡眠質(zhì)量差均與WMH相關(guān)。日本一項研究納入514例老年患者，研究發(fā)現(xiàn)短睡眠時間與WMH，尤其是PVH的患病率獨立相關(guān)[41]。在NOMAS研究中，并未得出短睡眠時間與WMH體積相關(guān)的結(jié)論。相反，研究發(fā)現(xiàn)長睡眠時間（超過9 h）與WMH體積正相關(guān)（β=0．178，P=0．035）[42]。Oscar H．Del Brutto等[43]對社區(qū)居民進行睡眠匹茲堡質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）調(diào)查，發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量差與WMH患病率（OR2．44，95%CI1．26～4．71，P=0．008）及WMH嚴重性（β=0．77，SE=0．37，P=0．037）相關(guān)。也有研究利用睡眠障礙癥狀問卷（sleep disturbance symptom questionnaire，SDSQ）來評估睡眠質(zhì)量，研究發(fā)現(xiàn)SD S Q 評分與WMH分級正相關(guān)（r=0．337，P=0．001）[44]。由于上述研究均為病例對照研究或橫斷面研究，無法判斷二者之間因果關(guān)系。未來需較大隊列來研究證實睡眠障礙與WMH的關(guān)系。

5 直立性低血壓與腦白質(zhì)高信號

雖然暈厥與直立性低血壓密切相關(guān)，但二者包含不同的病理生理機制。一項針對帕金森病患者的研究發(fā)現(xiàn)，直立性低血壓組WMH發(fā)生率明顯增高，其中DWMH更顯著，研究者認為直立性低血壓所致低血流動力學(xué)可能與WMH形成有關(guān)[45]。為了驗證頸動脈高反應(yīng)性和直立性低血壓是否與WMH嚴重程度相關(guān)，研究者入選了神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病包括路易體癡呆、阿爾茨海默病患者，結(jié)果顯示頸動脈按壓后血壓下降＞30 mm Hg的患者伴有明顯嚴重的DWMH（OR10．0，95%CI1．8～55．7），而與PVH無關(guān)（OR1．4，95%CI0．3～1．8）[46]。一項老年人群研究并未發(fā)現(xiàn)直立性低血壓與WMH體積之間有關(guān)聯(lián)，也沒有證據(jù)表明直立性低血壓可影響老年人的腦血流[47]。因此，目前直立性低血壓與WMH相關(guān)性的結(jié)論尚不統(tǒng)一，有待進一步臨床研究證實。

6 壓力與腦白質(zhì)高信號

有研究證實壓力暴露程度與WMH進展顯著相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)與是否診斷抑郁無關(guān)[48]。因此，生活的壓力水平或壓力環(huán)境可能與WMH的形成相關(guān)，調(diào)整心境或改善壓力環(huán)境可能會預(yù)防WMH進展。目前，壓力與WMH的相關(guān)性仍有待進一步證實，其潛在機制也應(yīng)積極探究。

綜上所述，偏頭痛（尤其伴先兆偏頭痛）、OSA（尤其中重度OSA）與WMH具有相關(guān)性，但目前確切機制不明。研究提示W(wǎng)MH形成可能與腦血流自動調(diào)節(jié)障礙、血流動力學(xué)異常及自主神經(jīng)功能失調(diào)等機制有關(guān)。睡眠障礙與WMH存在相關(guān)性尚缺乏前瞻性隊列研究支持，需大樣本隊列研究探索其因果關(guān)系。暈厥、直立性低血壓、壓力等非傳統(tǒng)血管危險因素研究較少，與WMH相關(guān)性仍需進一步證實。伴有傳統(tǒng)血管危險因素的WMH，可通過控制危險因素來預(yù)防疾病進展，而對于不伴傳統(tǒng)血管危險因素的WMH，目前尚無有效的二級預(yù)防對策，控制非傳統(tǒng)血管危險因素可能是預(yù)防WMH進展的有效手段，需設(shè)計嚴謹?shù)呐R床研究加以驗證。因此，探索WMH的非傳統(tǒng)血管危險因素及其發(fā)病機制有著重要的臨床意義。