奧氮平所致代謝綜合征與血清IL-6 水平及認知功能的關系

盧衛紅 文萬軍 王衛平 唐 偉 張 毅 張 晨▲

1.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心精神科，上海 200030；2.廣東省韶關市粵北第三人民醫院精神科，廣東韶關 512200；3.浙江省金華市第二醫院精神科，浙江金華 321016；4.浙江省溫州市康寧醫院精神科，浙江溫州 325000

精神分裂癥是一種高復發率、高致殘率的慢性遷延性重性精神疾病，在我國疾病總負擔排名中居首位。抗精神病藥物是該病最重要的治療手段，近20 年來，隨著第二代抗精神病藥物在精神科臨床的廣泛使用，越來越多的臨床觀察研究發現代謝綜合征（MS）已成為此類藥物最嚴重的不良反應之一[1]。MS 是一組復雜的代謝紊亂癥候群，指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂的病理狀態。在以往研究中發現藥源性MS 與認知損害有關，但其中的機制并不清楚[2]。白細胞介素-6（IL-6）是由單核細胞、巨噬細胞、T 細胞等多種細胞分泌的具有多種生物活性的細胞因子，是體內典型的炎癥標志物。最近一項研究顯示IL-6 與精神分裂癥認知損害有關[3]。奧氮平是一種第二代抗精神病藥物，薈萃分析結果顯示[4]奧氮平在所有同類藥物中引起MS 的比例高居前列。因此，本研究將以奧氮平作為研究藥物探索IL-6 是否介導藥源性MS 引起的認知損害。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究入組對象系2015 年1 月—2017 年12 月在上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心、廣東省韶關市粵北第三人民醫院、浙江省金華市第二醫院和浙江省溫州市康寧醫院住院及門診治療的精神分裂癥患者。納入標準：符合《心理障礙診斷與統計手冊》[5]（DSM-Ⅳ） 中精神分裂癥診斷標準；單用奧氮平治療≥2 年；初中及以上文化程度；年齡18～50 歲；入組時陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分＜60 分；入組前已處于穩定狀態≥6 個月；取得患者及監護人的知情同意。排除標準：6 個月內使用過改良電抽搐治療或經顱磁刺激治療；合并其他精神疾病；患有中樞神經系統疾病及各種軀體疾病；有嚴重過敏史。本研究納入患者242 例（男129 例，女113 例），平均年齡（24.8±3.7）歲。根據美國國家膽固醇教育項目成人治療組第3 次指南（NCEP-ATP Ⅲ）[6]對入組患者進行MS診斷。根據是否伴有MS，將患者分為MS 組（105 例）和非MS 組（137 例）。本研究通過上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心醫學倫理委員會批準。所有入組對象均簽署知情同意書，同意參與本研究。

1.2 代謝指標測定

研究對象入組后次日清晨由專人測定三酰甘油（TG）、空腹血糖（GLU）和高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）等代謝指標。

1.3 血清IL-6 水平檢測

抽取所有入組對象空腹靜脈血5 mL，IL-6 水平采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定，試劑盒購自美國R&D 公司，目錄編號：D6050。

1.4 神經心理測試

由經過培訓的專業精神科醫師在取血當天采用PANSS 對研究對象的臨床癥狀進行評定；采用重復性神經心理狀態測驗（RBANS）評定對研究對象的認知功能進行評定[7]。

1.5 統計學方法

應用SPSS 17.0 軟件對所得數據進行統計處理。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。組間血清IL-6水平比較采用協方差分析，血清IL-6 水平與RBANS評分的關系采用Pearson 相關性分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡、受教育年限比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。兩組患者奧氮平使用時間和使用劑量比較，差異有高度統計學意義（P ＜0.01）。MS 組PANSS 陰性癥狀分高于非MS 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。MS 組RBANS 即刻記憶、注意、延時記憶評分及總分均低于非MS 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

注：PANSS：陽性與陰性癥狀量表；RBANS：重復性神經心理狀態測驗

2.2 兩組患者血清IL-6 水平比較

MS 組血清IL-6 水平[（55.31±12.08）ng/L]高于非MS 組[（50.64±9.99）ng/L]，差異有高度統計學意義（t=3.29，P <0.01）。

2.3 血清IL-6 水平與認知功能相關性分析

本研究所納入患者血清IL-6 水平為（52.67±11.17）ng/L，RBANS 即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意、延時記憶和總分分別為（65.79±12.59）分、（64.21±8.79）分、（61.83±12.86）分、（76.62±15.61）分、（73.05±11.06）分和（341.51±45.95）分。經Pearson 相關分析，患者血清IL-6 水平與RBANS 注意評分呈負相關（r=-0.16，P=0.01）。

3 討論

本研究結果顯示，服用奧氮平的時間和劑量是導致MS 的關鍵因素，且伴MS 的精神分裂癥患者認知功能顯著低于不伴MS 的患者，尤其在即刻記憶、注意和延時記憶等方面。在既往研究[8-14]中也發現藥源性MS 是引起患者認知損害的重要原因之一。奧氮平作為一種第二代抗精神病藥物，研究發現奧氮平在12 周的觀察期中，對于急性期精神分裂癥患者陽性和陰性癥狀以及認知癥狀療效優越[10]。此外，奧氮平對于認知癥狀的療效在于其通過提高GluR1-p845磷酸化水平逆轉長時程增加達到改善認知功能的作用，因此短期使用奧氮平的效果確切。然而，通過長程隨訪研究發現奧氮平對于精神分裂癥患者認知癥狀遠期療效不佳，其中原因在于長期服用奧氮平的患者往往出現MS，而MS 的出現對于認知功能造成了繼發性損害[11-12]，因此奧氮平在精神分裂癥認知癥狀治療過程中會出現先揚后抑的過程。

IL-6 是一種由脂肪細胞分泌的細胞因子，無論在急性還是慢性炎癥反應過程中，脂肪細胞分泌IL-6水平均顯著上升[15-18]。本研究顯示，伴MS 患者血清IL-6 水平顯著高于不伴MS 的患者，提示MS 與IL-6關系密切。炎癥反應被認為是導致MS 的主要病因之一，IL-6 與代謝綜合征的關系在普通人群研究中被多次重復[19-21]。血清IL-6 水平與體重指數、空腹胰島素和Ⅱ型糖尿病的發生呈正相關，與HDL-C 水平呈負相關[22-23]。因此，IL-6 水平升高被認為是長期服用抗精神病藥物引起MS 的獨立危險因素。既往研究顯示，IL-6 水平異常反映了中樞神經系統的免疫失調，持續高水平的IL-6 增強了小膠質細胞的活躍狀態，促進產生更多的細胞因子和氧自由基，對突觸可塑性和神經細胞生長增殖造成影響，最終導致認知功能損害的發生[23-25]。精神分裂癥患者往往存在廣泛的認知癥狀，包括學習、記憶、言語、注意力和執行功能差等，額葉、顳葉、頂葉、扣帶回、枕后回和海馬等部分是精神分裂癥認知癥狀發生的關鍵腦區。本研究發現IL-6 升高與精神分裂癥患者注意缺損有關，那么IL-6是否通過影響注意相關腦區的神經發生和可塑性從而造成患者注意缺損？這還有待于未來的研究加以深入說明。

綜上所述，伴MS 精神分裂癥患者認知損害更為明顯，且血清IL-6 水平顯著高于不伴MS 患者，IL-6水平升高與認知損害有關，特別是注意缺陷。以上結果提示奧氮平所致MS 引起的IL-6 升高可能造成精神分裂癥患者繼發性認知損害。