早期聯合霧化吸入對胎糞吸入綜合征機械通氣患兒氧合功能及炎癥指標的影響

吳雪紅 李淼 施學文 張建 陳繼良

胎糞吸入綜合征(MAS)患兒，在宮內或產時吸入胎糞，發生氣道胎糞機械性阻塞、肺部化學性炎癥、觸發失控的炎癥反應。常并發呼吸窘迫、肺不張、肺氣漏等危及生命[1]。如何解決因胎糞滯留阻塞氣道、炎癥反應導致急性肺損傷是治療的重點。目前支氣管鏡肺泡灌洗術療效肯定，但技術要求高、設備價格昂貴、基層醫院難以普及。本研究對常規機械通氣患兒，采取先NAC霧化吸入，拍背吸痰后，再聯合BUD霧化吸入的方法，探討其對患兒氧合功能及炎癥指標的影響，旨在選擇適宜有效的方法，使MAS患兒病情迅速改善、縮短上機時間，降低患兒對更高級別呼吸支持的需求，現報道如下。

資料與方法

一、研究對象

選擇2016年1月-2019年3月我院NICU收治的MAS患兒50例，均符合第四版《實用新生兒學》MAS診斷標準[1]，同時符合新生兒常頻機械通氣指征[1]。入選標準:(1)胎齡>37W、有宮內窘迫或產時窒息。(2)氣管插管內發現氣道內存在粘稠胎糞和胎糞污染羊水(MSAF)。(3)生后不久出現青紫、呻吟、呼吸困難。(4)床旁胸片提示肺斑片影伴肺氣腫或節段性肺不張改變。(5)血氣提示嚴重低氧伴高碳酸血癥、和/或酸中毒，需常頻機械通氣呼吸支持。(6)經我院醫學倫理委員會批準、家長知曉本研究并簽署知情同意書。排除標準：(1)嚴重先天畸形(包括食管氣管瘺、先天性膈疝、復雜先天性心臟病等)。(2)消化道出血。(3)10分鐘 Apgar評分<3分。(4)需要使用高頻通氣、PS 治療、NO吸入者。(5)臨床資料不完整、中途轉院或放棄治療者。

二、方法

1 治療方法 兩組均接受相同的常規搶救措施。50例予常頻機械通氣A/C模式或SIMV-PSV模式，據血氣分析、病情變化，適當調節呼吸機參數。聯合吸入組26例：接空氧混合儀調節與呼吸機FiO2一致的壓縮氣體,流速6～8L/min。NAC(ZAMBON S.p.A.公司生產，規格：3 mL/300 mg)1.5mL加生理鹽水1.5mL霧化吸入q8h；BUD(阿斯利康公司生產，規格：2 mL/1mg)1mL加生理鹽水2mL霧化吸入q8h,10min/次。撤機后繼續霧化吸入q12h，連用5～7d。常規組24例：和聯合吸入組等容積、相同治療頻率的生理鹽水霧化吸入。

2 操作方法 頭高健側臥位，不脫機狀況下，使用簡易呼吸器接入呼吸機管路Y型管的進氣回路端，再連接霧化吸入裝置。吸藥順序：先NAC霧化吸入，拍背吸痰之后，再予BUD霧化吸入。

三、安全監測與觀察指標

持續心電監護，觀察呼吸形態、自主呼吸頻率、TCSO2，呼吸機參數包括 MAP、吸入氧濃度(FiO2)，床旁動態胸片、心臟彩超等；觀察指標：兩組治療各時間點(0、2、8、16、24h)PaO2、PaCO2動脈血氣、計算氧合指數(OI=FiO2×MAP×100/PaO2)變化；(0、24、72 h)各時間點PCT、IL-6、hs-CRP等炎癥指標改變；其次觀察撤機時間、氧暴露時間、胸片炎癥吸收時間、并發癥、撤機后二次上機率及病程等。

四、檢測方法

檢測不同時間點右上肢動脈血氣和炎癥指標。治療0 h、24 h、72h 抽取靜脈血2mL，離心10 min，取血清置于-4°C低溫保存備用。采用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)檢測血清IL-6，電化學發光法檢測血清PCT水平，免疫比濁法檢測hs-CRP水平。測定過程嚴格按試劑盒說明書操作。

五、統計學分析

結 果

一、臨床資料

兩組發病時間、Apgar評分、新生兒危重癥評分、羊水分度、性別、胎齡、出生體重等入院基本情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)具有可比性(見表1)。

二、氧合功能

兩組治療后8h PaO2、MAP指標改善，差異有統計學意義(P<0.05)，8hPaCO2兩組比較差異明顯有統計學意義(P<0.01)；16h、24h PaO2、PaCO2、MAP、OI值比較兩組差異顯著，有統計學意義(P<0.01)。

治療后16h與8h本組比較，聯合吸入組PaCO2明顯降低，t=-5.6711，P<0.001；而對照組PaCO2仍較高，t=-1.8972，P=0.0638。直到治療后24h與16h對照組PaCO2本組比較，t=-3.0548，P=0.0037。治療后8h聯合吸入組與對照組OI值比較t=-1.9614，P=0.0556，差異無統計學意義，但呼吸機參數PIP、MAP、FiO2、RR等較對照組需求條件下調。治療后16h(t=-3.5051，P=0.0010)、24h(t=-9.4278 ，P<0.001 )兩組OI比較差異顯著，有統計學意義(P<0.01)。治療后對照組16h與8h同組OI比較t=-0.8922，P=0.3767，直至24h對照組OI同組比較差異有統計學意義(見表2)。

三、炎癥指標

兩組治療后24h PCT(t= -2.3760，P=0.0215)、IL-6(t=-2.3011，P=0.0258 )炎癥指標比較差異有統計學意義(P<0.05)；72h兩組PCT、IL-6、hs-CRP炎癥指標下降明顯，差異顯著有統計學意義(P<0.01)(見表3)。

四、臨床療效

兩組撤機時間、氧暴露時間、胸片炎癥吸收時間、病程明顯縮短，兩組比較差異顯著，有統計學意義(P<0.01)；撤機后二次上機率、臨床肺氣漏、PPHN 等并發癥發生率減少，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)(見表4)。

五、安全性觀察

少數患兒口腔真菌感染，未發現嚴重不良反應。

表1 兩組MAS患兒治療前臨床資料評估

表2 兩組MAS患兒治療前后不同時間點氧合功能指標動態比較

表3 兩組MAS患兒治療前后不同時間點PCT、IL-16、hs-CRP動態比較

表4 兩組MAS患兒治療效果及轉歸比較

討 論

胎糞滯留、感染時氣道黏膜腫脹、炎性分泌物阻塞，缺氧、失控的炎癥反應損害肺泡Ⅱ型上皮細胞，內源性PS合成減少、失活、消耗增加[2]，V/Q比例失衡、氧合障礙。僅常規抗感染治療很難在短時間內及時有效清除病灶，本研究可較好的解決因胎糞滯留阻塞氣道、炎癥反應導致急性肺損傷，改善通氣和換氣功能。

胎糞誘導肺上皮細胞產生IL-6、TNF-α等大量炎癥因子，在吸入后12h～48h,甚至在3h內就有細胞超微結構的炎性改變。本研究顯示，兩組患兒治療前IL-6、PCT、hs-CRP炎癥指標已出現早期異常增高現象，考慮存在胎兒免疫系統過度激活、釋放炎癥遞質及細胞因子，宮內已發生的胎糞吸入、感染、宮內缺氧是誘發胎兒炎癥反應綜合征(FIRS)的重要原因[3]。感染后4h血清PCT升高，6～8h達高峰并24h內保持較高水平[4]，隨著時間推移，再灌注損傷易導致失控的肺部及全身炎癥反應，所以建議發病6 h內早期干預可減輕局部或全身炎癥反應。研究結果顯示：聯合吸入組治療后24h檢測PCT、IL-6炎癥指標改善，72h后病情逐漸改善、較對照組指標明顯下降。同時提示PCT、IL-6、hs-CRP可反映全身炎癥反應的活躍程度、與感染程度呈正相關，其結果可評估病情進展、療效、預后。

目前超越說明書吸入用藥現象嚴重，NAC是目前CFDA唯一獲批的霧化吸入祛痰藥，其作用機制為：降低痰液的黏滯性、溶解膿性痰；增加漿液分泌,提高纖毛運動速度和清除力；增加肺泡Ⅱ型細胞的分泌活性，內源性PS增加、減輕肺損傷；破壞細菌生物被膜，協同抗菌作用。文獻報道，霧化吸入NAC能減少機械通氣患兒氣管導管內細菌的粘附及生物被膜的生成，與抗生素有協同作用，可有效抑制銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等，降低VAP發生率[5]。近年來被證實具有較強的抗氧化應激效應，通過清除體內活性氧自由基，增高總超氧化物歧化酶的活性，減輕炎癥反應、保護細胞等作用[6-7]。且NAC能使血中抗感染相關抗體IgA、IgG、IgM 及C3 含量升高[8]。

BUD為吸入用糖皮質激素，具有高效良好的抗炎作用、和肺組織靶向性[9]，可增強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩定性，抑制免疫反應、減少抗體合成，降低組胺的釋放和活性，能促進免疫蛋白和補體的合成分泌，抑制致炎因子TNF-α、IL-6 的釋放，減輕炎癥反應，從而提高機體的免疫系統平衡能力[10]。可預防拔管后并發癥、減少呼吸窘迫發生及降低再插管率[11]。本研究結果與文獻報道一致。資料顯示治療后8h、16h、24h聯合吸入組 PaO2、PaCO2、OI值改善顯著。建議MAS患兒早期聯合霧化吸入，可有效清除胎糞及分泌物、抗炎，改善氧合,保證機械通氣的有效性。

滯留的粘稠胎糞及分泌物移動性差、氣道管徑變小、呼吸作功增加，可因逐步移行到遠端的各級氣道或肺泡，造成活瓣樣栓塞。氣道內胎糞及炎性分泌物阻塞影響了BUD與肺泡接觸，療效降低。采用先NAC霧化吸入，拍背吸痰之后，立即再BUD霧化吸入的吸藥順序，使藥物以氣溶膠形式直接作用于病灶、溶解膿性痰、清除黏稠胎糞和分泌物作用，避免形成痰痂，有利于藥物充分沉積于氣道黏膜，增加藥物與各級氣道或肺泡的接觸面積、局部濃度、分布范圍，療效發揮更充分。本研究結果顯示，聯合吸入組撤機后因感染加重、氣道分泌物阻塞再插管二次上機率降低，與常規組比較差異有統計學意義(P<0.05)。該方法經濟有效，值得推廣。

支氣管鏡肺泡灌洗術成為治療熱點，但結合目前國內基層醫療單位狀況，早期聯合霧化吸入方法可有效清除胎糞和分泌物、解除氣道阻塞，具有抗炎、抗氧化作用，可保證良好的通氣和換氣功能，療效顯著、提高搶救成功率，未發現嚴重不良反應。為基層適宜、有效的治療措施。MAS遠期可能導致的氣道重塑及氣道高反應性，該方法對遠期嬰幼兒期喘息性疾病的影響、兒童期肺功能變化，值得進一步探討。