腦小血管病患者腦白質(zhì)疏松與載脂蛋白E基因多態(tài)性和中醫(yī)體質(zhì)的研究*

肖俊鋒

腦小血管病區(qū)別于顱內(nèi)外中大型血管源性疾病，早期發(fā)病多不典型，往往是血管性癡呆、腦卒中的重要誘因[1]。臨床診斷多依賴影像學(xué)表現(xiàn)，但是早期往往缺乏客觀征象，是臨床誤診或漏診的主要原因[2]。腦白質(zhì)疏松在腦小血管病中普遍存在，與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，可作為磁共振確診腦小血管病的主要依據(jù)[3-4]。腦小血管病發(fā)生機制與血脂代謝異常有緊密聯(lián)系[5]。以血脂代謝紊亂為核心可導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)和功能異常、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、局部血流動力學(xué)障礙，進而增強炎癥和應(yīng)激反應(yīng)[6]。載脂蛋白E（ApoE）是廣泛參與血脂代謝的重要基因，人體ApoE 基因多態(tài)性分布導(dǎo)致血脂代謝能力不同，進而可能與腦小血管病、腦卒中、腦癱、阿爾茨海默病等疾病的發(fā)生有著密切關(guān)系[7-8]。中醫(yī)體質(zhì)的差異在疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中可能發(fā)揮重要作用，作為內(nèi)在因素貫穿疾病的整個過程[9]。本文主要探討腦小血管病患者腦白質(zhì)疏松的發(fā)生、嚴(yán)重程度與血清APOE 基因多態(tài)性分布、中醫(yī)體質(zhì)的關(guān)系?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年1-6 月入江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科經(jīng)顱腦MRI 檢查確診腦小血管病腦白質(zhì)疏松患者共50 例，作為觀察組；選擇同期體檢無顱腦疾病無腦白質(zhì)疏松50 例，作為對照組。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡50～70 歲；（2）顱腦MRI 和MRA 檢查符合腦白質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、感染性疾病、直徑＞2 cm 的側(cè)腦室旁梗死灶、大面積腦梗死、顱內(nèi)血腫、腦部腫瘤、顱腦內(nèi)動脈、頸動脈狹窄、腦積水；（2）認(rèn)知功能障礙；（3）嚴(yán)重精神性疾病，如焦慮、抑郁；（4）肝腎功能障礙、自身免疫性疾病。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡49～70 歲；（2）無神經(jīng)系統(tǒng)、精神疾病以及無腦白質(zhì)疏松相關(guān)臨床癥狀的健康體檢者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）聽力嚴(yán)重下降影響溝通交流；（2）不能接受MRI 檢查。研究對象均簽署知情同意書，該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 ApoE 基因多態(tài)性 晨起抽取外周肘靜脈血約4 mL，采取PCR-RFLP 法進行檢測，試劑盒和檢測儀器為美國Sigma 公司生產(chǎn)，按照說明書步驟進行?；蚍中桶? 種，分別為E2/E2、E3/E3、E4/E4、E2/E3、E2/E4、E3/E4，其中E2/E2、E2/E3 對LDL代謝能力強，為高代謝型；E3/E3、E2/E4 對LDL 代謝能力正常，為正常型；E3/E4，E4/E4 對LDL 代謝能力弱，為低代謝型。

1.2.2 中醫(yī)體質(zhì)類型 中醫(yī)體質(zhì)類型參照2009 年中華中醫(yī)藥學(xué)會頒布《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》進行分類[10]，將體質(zhì)分為氣虛質(zhì)或氣郁質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)或濕熱質(zhì)、瘀血質(zhì)共5 種類型。采用標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)體質(zhì)量表進行問卷調(diào)查。其中氣虛質(zhì)或氣郁質(zhì)辨證要點為元氣不足，以疲乏、氣短、自汗為主要特征；陽虛質(zhì)辨證要點為畏寒肢冷、面色苔白、大便溏薄、小便清長、脈沉微無力；陰虛質(zhì)辨證要點為內(nèi)熱和干燥；痰濕質(zhì)或濕熱質(zhì)辨證要點為體形肥胖、腹部肥滿而松軟、易出汗；瘀血質(zhì)辨證要點為體型偏瘦、面色晦暗、易出現(xiàn)瘀斑、疼痛。

1.2.3 Fazekas 評分 采用美國GE 公司750 型3.0T磁共振掃描儀及配套頭部線圈，固定患者體位，指導(dǎo)患者按指令完成呼吸，獲得T2WI-FLAIR 圖像，確診為腦白質(zhì)疏松。Fazekas 評分基于T2WI-FLAIR圖像，其中深部白質(zhì)高信號評分為0 分表示無病灶，1 分表示點狀病灶，2 分表示病灶開始融合，3 分表示病灶大片融合。側(cè)腦室旁高信號評分為0 分表示無病灶，1 分表示病灶呈帽狀或鉛筆樣薄層，2 分表示呈光滑的暈圈病灶，3 分表示不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。對側(cè)腦室旁和深部白質(zhì)Fazekas 評分相加獲得最終評分，總分0～6 分，其中0～1 分為輕度，2～3 分為中度，4～6 分為重度[11]。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組血清ApoE 基因多態(tài)性分布以及中醫(yī)體質(zhì)分型情況；對觀察組患者進行Fazekas 評分，分為輕度、中度和重度，比較不同嚴(yán)重程度患者的血清APOE 基因多態(tài)性分布以及中醫(yī)體質(zhì)分型情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血清ApoE 基因多態(tài)性分布比較 觀察組以低代謝型和正常型為主，而對照組以正常型和高代謝型為主，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.889，P=0.002），見表2。

2.3 兩組中醫(yī)體質(zhì)類型分布比較 觀察組以痰濕質(zhì)或濕熱質(zhì)、瘀血質(zhì)為主，而對照組以氣虛質(zhì)或氣郁質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)為主，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=29.849，P=0.000），見表3。

表2 兩組血清ApoE基因多態(tài)性分布比較 例（%）

表3 兩組中醫(yī)體質(zhì)類型分布比較 例（%）

2.4 觀察組腦白質(zhì)疏松不同嚴(yán)重程度患者的血清ApoE 基因多態(tài)性分布比較 觀察組患者根據(jù)Fazekas評分分為輕度18 例，中度25 例，重度7 例。輕、中、重度患者的血清ApoE 基因多態(tài)性分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.920，P=0.922），見表4。

2.5 觀察組腦白質(zhì)疏松不同嚴(yán)重程度患者的中醫(yī)體質(zhì)分型分布比較 輕、中、重度患者的中醫(yī)體質(zhì)分型分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.640，P=0.228），見表5。

表4 觀察組腦白質(zhì)疏松不同嚴(yán)重程度患者的血清ApoE基因多態(tài)性分布比較 例（%）

表5 觀察組腦白質(zhì)疏松不同嚴(yán)重程度患者的中醫(yī)體質(zhì)分型分布比較 例（%）

3 討論

腦小血管病影像學(xué)以腦白質(zhì)疏松和腦微出血為主要表現(xiàn)，其中腦白質(zhì)疏松在社區(qū)老年人群中的患病率為50%～98%，在卒中患者中為67%～98%，在阿爾茨海默病中亦高達28.9%～100%，在無認(rèn)知功能損害的健康老年人群中腦微出血的患病率為11%～25%[12]。2013 年國際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報告小組發(fā)表了腦小血管病的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出頭顱磁共振成像上出現(xiàn)近期皮層下小梗死、血管源性腔隙、血管源性腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮是腦小血管病的重要特征[13]。

腦小血管病的臨床表現(xiàn)多樣，可能出現(xiàn)缺血性或出血性卒中、認(rèn)知功能障礙、血管性帕金森綜合征、抑郁情緒等癥狀，最終造成全面日常生活能力下降[14]。腦小血管病的發(fā)病機制可能涉及腦小血管結(jié)構(gòu)損傷、腦實質(zhì)損傷以及誘導(dǎo)的臨床癥狀[15]。在眾多促進腦小血管病發(fā)生的危險因素中，年齡和高血壓最為明確，糖尿病、吸煙、高膽固醇血癥、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作史等亦是危險因素[16]。

本研究提示腦小血管病腦白質(zhì)疏松患者的ApoE 基因表現(xiàn)多態(tài)性中的低代謝型明顯增多。根據(jù)Fazekas 評分進行腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度分級，發(fā)現(xiàn)不同嚴(yán)重程度患者的血清ApoE 基因多態(tài)性分布差異不明顯，考慮可能與樣本量較小有關(guān)。ApoE基因位于人19 號染色體長臂（19q13.2）上，含有4 個外顯子和3 個內(nèi)含子，結(jié)構(gòu)基因位點具有明顯的遺傳多態(tài)性。基因缺失或者變異可引起機體對血脂代謝異?；蛘呓M織器官的功能障礙，從而導(dǎo)致一系列的疾病和并發(fā)癥。ApoE 是血漿脂蛋白的重要組成成分，在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程和損傷修復(fù)中，作為脂質(zhì)載體的ApoE 參與脂質(zhì)代謝，調(diào)控膽固醇的動員和再分配，參與神經(jīng)細(xì)胞膜修復(fù)、再生等過程[17]。

根據(jù)腦小血管病的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)可歸屬“健忘、失眠、眩暈、郁病、顫病、不寐、癡呆”等范疇。陳玖等[18]研究顯示，老年糖尿病腦小血管病多發(fā)生于糖尿病發(fā)病日久患者，屬于疾病發(fā)展較后期階段，證型虛實夾雜、氣陰兩虛合并血瘀內(nèi)滯是主要證型。鐘經(jīng)馨等[19]研究發(fā)現(xiàn)，腦小血管病的中醫(yī)體質(zhì)以痰濕質(zhì)和瘀血質(zhì)為主。吳瀅等[20]初步探討了中醫(yī)體質(zhì)對腦微出血的影響，結(jié)果顯示痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)是腦微出血的危險因素。

綜上所述，腦小血管病腦白質(zhì)疏松患者的血清ApoE 基因多態(tài)性以低代謝型和正常型為主，中醫(yī)體質(zhì)分型以痰濕質(zhì)或濕熱質(zhì)、瘀血質(zhì)為主；腦白質(zhì)疏松不同嚴(yán)重程度的血清ApoE 基因多態(tài)性、中醫(yī)體質(zhì)分型分布差異不明顯，可能與本研究樣本量較小有關(guān)，故有待進一步擴大樣本量進行研究。