高頻重復經顱磁刺激治療卒中后抑郁伴失眠的臨床研究

陳麗萍 傅思媚 古智文 潘集陽

1 廣州市第一人民醫院精神心理科 (廣州 510180)

2 廣州市第一人民醫院神經內科睡眠中心(廣州 510180)

3 暨南大學附屬華僑醫院精神科(廣州 510632)

腦卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)是腦卒中后最常見的并發癥之一，約有 20%～50%的腦卒中患者病后會發生 PSD[1]。PSD嚴重影響了患者功能的康復及生存質量，但其發病機制尚不明確。PSD臨床上主要是抗抑郁藥物治療，但單一的藥物治療副作用大、易有依賴性。重復經顱刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一種無痛、 無創的電生理技術，對 PSD 患者情緒及睡眠的改善有較肯定的效果，可以作為腦卒中并發抑郁的替代治療或補充治療手段。近年研究表明，高頻 rTMS 可改善 PSD 患者的抑郁癥狀[2- 3]，與低頻rTMS治療起效更快。但目前鮮有研究探討高頻 rTMS 對PSD伴失眠患者情緒及睡眠的治療效果。本研究觀察高頻 rTMS對PSD伴失眠患者情緒及睡眠治療效果，并通過多導睡眠監測了解其睡眠結構及睡眠參數在治療前后的變化，為探索 rTMS 對 PSD 伴失眠患者的治療效果及病理機制提供進一步的證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

來源于 2018 年 5月—2019年 12 月在廣州市第一人民醫院神經內科門診及住院部就診的 63例PSD伴失眠的患者。

入組標準：①腦卒中診斷符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的標準，并經頭顱 CT 或 MR 證實，其腦卒中病程超過 2 個月。抑郁及失眠診斷符合 《中國精神障礙分類及診斷標準(第三版)》；②17項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD- 17)總分≥8分；匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI) 總分≥8 分；③漢族，年齡 18～80 歲；④頸內動脈系統的腦梗死，首次發病或既往發病無后遺癥；⑤治療前 2 周未使用過抗抑郁藥及其他精神病藥物者，或已使用但已清洗 2 周者。

排除標準：①進展性卒中；②顱內感染、顱內腫瘤；癲癇、意識障礙或既往抑郁史、精神病史者；③嚴重心肺肝腎功能障礙者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤重度抑郁癥患者或有嚴重自殺傾向患者；⑥對 rTMS治療存在禁忌癥者；⑦合并癡呆的患者，癡呆的診斷采用簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評定患者的認知功能。癡呆診斷的標準: 文盲≤17 分，小學文化程度≤20 分，中學文化程度≤24 分。

共納入PSD 伴失眠患者 63例，采用隨機對照法,將入選的患者分為研究組和對照組。

納入研究組32例，其中男23 例，女9例，平均年齡(64.06±6.82)歲, 受教育年限(7.60±1.86)a，體質量指數(body mass index，BMI)為(22.62±2.70)kg/m2；對照組31例，其中男21 例，女10 例,平均年齡 (65.16±9.18)歲，受教育年限(7.74±1.96)a，體質量指數BMI 為(23.59±2.85)kg/m2。兩組間性別構成、年齡及受教育年限均無統計學差異(均P>0.05)。本研究經廣州市第一人民醫院倫理委員會批準。所有受試者均詳細了解本研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 診斷與評估

1.2.1.1 一般情況登記表 采用自制一般資料收集表采集受試者社會人口學資料等一般情況，內容包括：性別、年齡、BMI、文化程度、職業、既往健康狀況、家族史及煙酒嗜好等。

1.2.1.2 臨床診斷 由一名神經內科副主任醫師使用全國第四屆腦血管病學術會議制定的標準，均經頭顱 CT 或 MR 證實，做出腦卒中的診斷。再由兩名精神科主治醫師根據《中國精神障礙分類及診斷標準(第三版)》作出抑郁及失眠診斷。

1.2.1.3 抑郁情緒及睡眠質量評估 本研究選用漢密頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD- 17)反映患者抑郁癥狀嚴重程度?？偡址秶鸀?～54分，8分以上提示可能抑郁，17分以上肯定有抑郁[4]；睡眠質量評估 PSQI 用于受試者主觀評定最近 1 個月的睡眠質量。PSQI 總分≥8 分為我國成人睡眠質量問題的參考界值[5]。以上所有量表由同一名精神科主治醫師評定。量表評定在患者入組當天及完成4周治療時完成。

1.2.1.4 夜間客觀睡眠參數采集 采用尼高力公司 Alliancework 多導睡眠儀采集受試者的夜間多導睡眠圖(polysomnography，PSG)數據。所有受試者均接受連續2 個晚上的睡眠腦電圖檢查, 第1夜的睡眠描記為適應環境, 第 2 夜為正式記錄。由同一名經過中國睡眠研究會國際注冊多導睡眠技師認證課程培訓的技師進行監測電極安置及報告分析等操作。所有患者在 4 周后復查 PSG 時，需提前3天停用所有對睡眠有影響的藥物，除可使用草酸艾司西酞普蘭以外。

1.2.2 治療方案 服抗抑郁藥患者入組前停藥清洗 2 周后開始治療，兩組患者入組后均接受擴血管、營養神經等常規藥物治療，研究過程中均不做任何形式的心理治療。

1.2.2.1 藥物治療方案：給予草酸艾司西酞普蘭, (商品名:來士普; 國藥準字:J20100538; 生產企業:西安楊森有限公司)第1周每次 10 mg qd,根據療效與患者出現藥物不良反應情況酌情增減藥量,平均日量 10～20 mg。共治療 1 個月。

1.2.2.2 研究組治療：在上述藥物治療基礎上加上 rTMS 治療，其中 rTMS 治療方法如下：

采用 Magstim 公司生產的 rTMS 儀器使用 8 字線圈。治療參數:10 Hz，運動閾值 (motor threshold，MT)90%。治療時線圈中心置于患者左前額葉被外側皮質 (dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)并與頭皮相切。每次刺激持續時間 5 s,每次治療刺激20 次,每次間隔 1 min。每日 1 次治療,連續 10 天治療為 1 個療程, 分兩周進行，治療在每周一到周五上午進行，每天一次。

1.2.2.3 觀察組治療：在上述藥物治療基礎上增加 rTMS假刺激治療，刺激線圈平面與患者頭部呈90°垂直，邊緣與頭皮接觸形成假刺激，治療時患者能聽到相應頻率的“啪嗒”聲。治療時間及療程同研究組。

1.3 統計學方法

使用 SPSS 21.0進行統計分析。各量表評分、PSG各項睡眠參數符合正態分布。兩組間的年齡、受教育程度、性別等基本人口學資料進行兩獨立樣本t檢驗或者卡方檢驗，量表得分和各睡眠參數組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。檢驗水準P<0.05，雙側檢驗。

2 結 果

治療前，所有被試均完成了PSG數據采集及量表評定。4周后，研究組有9例患者脫落，對照組有5例患者脫落，治療后研究組中的23例患者及對照組中的26例患者完成了第二次的PSG數據采集及相關量表測評。所有被試未出現明顯不良反應，只有8例被試曾有短暫的輕微頭疼、頭暈或者惡心，并不影響實驗的進行。

2.1 兩組治療前后量表評分(見表1)

治療前，兩組間HAMD- 17評分(t=- 0.015，P=0.988)及PSQI評分(t=0.382，P=0.704)均無差異，具有可比性。治療后研究組(t=19.574，P<0.001)及對照組(t=18.324，P<0.001)的HAMD- 17評分均較治療前改善，聯合組下降更多，且組間比較差異有統計學意義(t=2.590，P=0.012)，見表 ；治療后研究組(t=9.610，P<0.001)及對照組(t=11.434，P<0.001)PSQI評分均較治療前下降，兩組下降幅度無差異(t=0.897，P=0.373)。

表1 兩組被試治療前后HAMD及PSQI評分的比較

2.2 PSG 睡眠參數

兩組治療前，PSG的各項睡眠參數無差異(P>0.05)。治療后，兩組的總睡眠時間(t=- 12.416，P<0.001)、睡眠效率(t=- 16.172，P<0.001)、REM時間/總睡眠時間百分比(t=- 11.572，P<0.001)都較治療前明顯改善，但兩組間上述睡眠參數的改善程度相比，無差異, 見表2。

表2 兩組被試治療前后PSG參數的比較

3 討 論

越來越多研究表明在藥物治療基礎上盡可能早采用 rTMS 治療可大幅度提高腦卒中并發抑郁的治療效果，其作用是積極有效的[6]。根據頻率不同，rTMS可分為高頻刺激和低頻刺激。高頻刺激激化局部的神經元活動，從而使大腦皮層興奮性提高，低頻刺激則抑制局部的神經元活動使大腦皮層的興奮性降低。采用低頻率 rTMS (1 Hz)可降低腦活動, 高頻率(5 Hz)可增加腦活動[7]。目前國內外研究均發現，不同頻率的 TMS 對 PSD 均有積極作用，在治療中取得了一定效果，可作為 PSD 的有效治療手段[3, 8- 9]。

近年來研究表明，高頻 rTMS 可更快改善 PSD 患者的抑郁癥狀[2, 9]，且在改善卒中患者神經功能康復方面效果更顯著[10]。Jorge等[11]使用高頻 rTMS (10 Hz)于左側 DLPFC治療難治性 PSD 患者，他們發現患者在治療后1周， HAMD 得分較基線明顯降低。Rossini 等[9]刺激被試同側額前皮質的背外側部，比較了低頻 rTMS 和高頻 rTMS 在治療 PSD 的治療效果，發現高頻組和低頻組均有積極的治療效果且差異無統計學意義(P>0.05)；從而指出低頻rTMS 與高頻 rTMS 對 PSD 患者都有治療作用。也有研究指出，在可改善PSD患者的抑郁癥狀方面，高頻 rTMS與低頻rTMS治療起效更快, 而且高頻rTMS在改善卒中患者神經功能康復方面效果更顯著[3]。本研究也發現，治療前兩組患者HAMD評分在治療后均明顯下降，聯合組下降更多，且組間有差異(P<0.05)，在本試驗設置的治療參數范圍內，rTMS治療安全有效。由此，我們認為與單純的藥物治療相比，高頻rTMS (10 Hz)聯合藥物治療組的抗抑郁療效更佳。Gu等的研究也表明，使用高頻rTMS (10 Hz)刺激 PSD 患者左側 DLFPC 區4周存在良好的抗抑郁治療效果，且該療效可以持續至少一個月[3]。

在諸多 PSD 患者中，失眠是個相當普遍的問題[12]，然而國內對腦卒中患者有關這方面的研究還不多。Vestergaard 等[13]的一項卒中后患者抑郁癥的前瞻性研究中發現在 191 例患者中有 75%的患者在隨后的1年中至少有1次有1種或多種類型的失眠。由于抗抑郁藥及安眠藥的副作用大，特別對于PSD患者而言，探討非藥物療法對其失眠癥狀的改善意義重大。研究發現 rTMS 不僅可改善抑郁焦慮障礙發作大腦高級功能神經電生理，還可改善睡眠周期，誘導睡眠期 PSG 改變，可能具有改善睡眠質量的作用[14]。TMS 對失眠癥患者的治療主要是應用脈沖磁場作用于腦組織, 誘發一定強度的感生電流, 使神經細胞去極化并產生誘發電, 從而改善腦內各種睡眠因子的睡眠參數的代謝和神經電活動[15]。

我們發現治療前PSD伴失眠患者的PSQI評分提示睡眠質量差，治療后第4周末，兩組PSQI評分及PSG中的總睡眠時間、睡眠效率及快眼動睡眠期比例等參數均較治療前明顯改善，且高頻rTMS聯合治療與單純藥物相比，對睡眠質量及上述睡眠參數的改善療效相當。

與我們的結果不同，van der[16]等人的發現，與單一藥物治療相比， rTMS 明顯延長抑郁癥患者 REM、 NREM 睡眠，改變 REM 睡眠周期，提示 rTMS 可能通過影響抑郁癥患者睡眠節律及其生物周期而改善抑郁癥狀。王韻喃[17]等人也在研究中表明，低頻經顱磁都可以有效改善患者的主觀睡眠質量及睡眠結構和睡眠進程參數。由于既往這些研究多采用低頻刺激而非高頻刺激，這可能是產生結果不一致的主要原因。低頻刺激可以降低大腦皮質的興奮性，失眠患者大腦皮質的高度覺醒狀態由此可以被抑制，從而達到促進睡眠的作用；此外，低頻磁刺激右額葉背外側區可以調節松果體褪黑素的分泌和大腦 5-羥色胺和去甲腎上腺素的濃度，這些物質在維持睡眠周期和正常的睡眠過程中起著重要作用。目前還沒有研究觀察高頻rTMS治療對PSD患者失眠癥狀的改善，只有研究發現使用高頻rTMS可改善抑郁患者的嗜睡癥狀[14]，我們的研究結果對PSD患者失眠癥狀的改善有一定的參考價值。

綜上，本文通過探討高頻經顱磁刺激治療對 PSD 伴失眠患者的抑郁情緒及睡眠質量的療效，發現高頻rTMS治療對PSD的抑郁癥狀療效更明顯，而對睡眠質量及睡眠結構的改善則與藥物治療療效相當。本研究有可能為PSD 伴失眠患者改善抑郁情緒及睡眠的非藥物治療提供有效而安全的治療途徑，為 rTMS 治療該類患者提供參考性的具體治療方式及其參數設置。但由于樣本量較少，還需要將來擴大樣本進一步研究。