藥物注射治療良性前列腺增生的研究進(jìn)展

馮煜然，韋 琳，趙 詣，周科宇，朱 梅

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科，云南昆明 650032）

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH） 是中老年男性的高發(fā)病，是引起下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS） 的常見原因，包括儲(chǔ)尿、排尿和尿后癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。我國(guó)約62.5%的男性發(fā)生過(guò)不止一次LUTS，患病率隨年齡增長(zhǎng)而升高[1]，50 歲以上的男性發(fā)病率約50%，70 歲以上約75%，80 歲以上約90%[2]。目前經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（transurethral resection of the prostate，TURP） 是治療BPH 最常見的手術(shù)，但存在尿失禁、逆行射精、勃起障礙等[3]并發(fā)癥，對(duì)于年齡較大或合并多項(xiàng)全身疾病的患者而言風(fēng)險(xiǎn)較大。加之，全身麻醉風(fēng)險(xiǎn)高，接受了全麻外科手術(shù)的老年患者在術(shù)后認(rèn)知功能下降或癡呆的發(fā)生率更高[4]。因而，尋找創(chuàng)傷小、療效好、恢復(fù)快的前列腺微創(chuàng)治療方式成為了近年研究的熱點(diǎn)。

前列腺內(nèi)注射藥物是BPH 微創(chuàng)治療的手段之一，近年來(lái)受到人們?cè)絹?lái)越多的認(rèn)可。將藥物直接注射入前列腺內(nèi)特定部位，前列腺細(xì)胞的凋亡、死亡使前列腺組織減小，從而改善LUTS。自1909 年Viceroy 在前列腺內(nèi)注射石炭酸、甘油、冰醋酸等混合物改善LUTS 以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開發(fā)了多種藥物注射于增生的前列腺中，取得了較好的療效。其中使用時(shí)間較久、療效肯定的傳統(tǒng)藥物包括乙醇、肉毒素A 等，近年來(lái)開發(fā)使用的新型藥物有PRX302、FT，本文就幾種前列腺內(nèi)注射藥物的微創(chuàng)治療進(jìn)行綜述。

1 傳統(tǒng)藥物

1.1 乙醇

前列腺內(nèi)注射乙醇的作用機(jī)制為通過(guò)炎癥反應(yīng)、蛋白變性引起前列腺細(xì)胞凝固性壞死，破壞前列腺的腺上皮和基底膜，導(dǎo)致凝血和纖維蛋白樣壞死，前列腺神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)纖維溶解，達(dá)到前列腺組織消融和萎縮的目的[5-6]。1988 年，Littrup 首次在犬前列腺組織內(nèi)注射無(wú)水乙醇，前列腺內(nèi)發(fā)現(xiàn)出血壞死灶[7]。后來(lái)Goya 將前列腺內(nèi)乙醇注射用于BPH 患者，發(fā)現(xiàn)患者的梗阻癥狀出現(xiàn)明顯改善[8]。

前列腺內(nèi)注射乙醇可經(jīng)尿道、經(jīng)直腸或經(jīng)會(huì)陰三種途徑進(jìn)行。在大多數(shù)研究中，首選的給藥途徑是經(jīng)尿道給藥，因其在安全性和有效性上更加突出[9]。但Larson 的研究指出三種給藥途徑的臨床結(jié)果沒(méi)有差異[10]。Mehmet 的1 a 術(shù)后隨訪顯示，77.8%的患者前列腺內(nèi)注射乙醇治療成功[11]。El-Husseiny 對(duì)56 例因合并全身多發(fā)疾病而無(wú)法接受全麻外科手術(shù)，轉(zhuǎn)而采用前列腺內(nèi)注射乙醇治療的BPH 患者進(jìn)行了54 個(gè)月的隨訪。手術(shù)過(guò)程采用經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下，在前列腺周圍行局部利多卡因凝膠麻醉。發(fā)現(xiàn)在54 個(gè)月內(nèi)，此種方法安全性高，前列腺體積（prostate volume，Pvol） 減小，最大尿流率（Qmax） 增加，殘余尿量（residual urine volume，RUV） 降低，國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分量表（international prostate symptom score，IPSS） 和生活質(zhì)量（quality of life，QOL） 得到明顯改善[6]。Andersson 回顧總結(jié)，大部分前列腺內(nèi)乙醇注射術(shù)后，Pvol 減小，Qmax 增加35%～155%，IPSS 降低40%～71%，QOL 顯著提高[12]。但同時(shí)，也有報(bào)道稱注射乙醇3 a 后，有41%的患者因?yàn)長(zhǎng)UTS 需要再次治療[13]。

前列腺內(nèi)注射乙醇最常見的并發(fā)癥為血尿（16%～46%），其次為早期LUTS（26%～42%） 和急性尿潴留（17%～23%）[14]。也有個(gè)案報(bào)道，前列腺內(nèi)注射乙醇6 月后，因局部腺體間質(zhì)凝固性壞死和周圍鈣化而形成膀胱內(nèi)大小約5 cm 的結(jié)石[15]。乙醇注射是一種有效的微創(chuàng)治療方法，可用于治療高危癥狀BPH 患者，但缺乏大規(guī)模、更長(zhǎng)期的多機(jī)構(gòu)試驗(yàn)。

1.2 肉毒素A （botulinum toxin type-A，BoNT-A）

肉毒素是由肉毒桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，可以抑制乙酰膽堿和其他神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)末梢的釋放。BoNT-A 治療BPH 的機(jī)制尚無(wú)定論，它可非選擇性地抑制某些神經(jīng)遞質(zhì)，如P 物質(zhì)、去甲腎上腺素、降鈣素、基因相關(guān)肽和谷氨酰胺，引起前列腺腺體細(xì)胞凋亡，組織萎縮、體積減小[16]，同時(shí)BoNT-A 也可抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生、肥大細(xì)胞的激活、和不同器官的氧化應(yīng)激而表現(xiàn)出抗炎作用[17]。

2003 年Maria 首次報(bào)道前列腺內(nèi)注射BoNT-A是一種微創(chuàng)有效的方法[18]。在一項(xiàng)對(duì)32 名因BPH導(dǎo)致LUTS 的研究中，在超聲引導(dǎo)下將200IU BoNT-A 注射到前列腺外腺和內(nèi)腺的5 個(gè)點(diǎn)中，所有臨床癥狀指征（IPSS，QOL，Qmax，RUV 等）在術(shù)后1 個(gè)月后均得到改善，6 個(gè)月時(shí)達(dá)到最佳水平，并在12 個(gè)月后持續(xù)有效[19]。許多學(xué)者的研究都報(bào)道了注射BoNT-A 是有效安全的，注射劑量在100～300 IU 之間，注射部位還可為前列腺底部和中部的移行區(qū)[20-21]，并且可有91.3%的患者保留勃起功能[22]。Alam M 報(bào)道，一位患有LUTS 和多種慢性病史的75 歲老人在無(wú)法行TURP 的情況下，接受了BoNT-A 注射到膀胱頸部的治療，LUTS 癥狀解除，效果令人滿意[23]，說(shuō)明注射BoNT-A 可能對(duì)部分特定部位梗阻的患者有效。

前列腺內(nèi)注射BoNT-A 的不良反應(yīng)有：約34.4%患者可出現(xiàn)前列腺炎、出血、急性尿潴留、尿路感染，約7.8%出現(xiàn)需要住院治療的嚴(yán)重不良事件[24]，其他并發(fā)癥有：流感樣癥狀、惡心、嘔吐、口干、輕度呼吸窘迫，甚至意外注射到血管中導(dǎo)致癱瘓，但發(fā)生率較低，且可在超聲引導(dǎo)下大大提高注射精準(zhǔn)度[19]。然而，也有多項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究表明：前列腺內(nèi)BoNT-A 注射的效果與安慰劑組相比無(wú)明顯差異，學(xué)者分析因?yàn)锽PH 的治療中存在廣泛的安慰劑效應(yīng)，而注射治療可能會(huì)夸大這種效應(yīng)[25-26]。

1.3 其他

文獻(xiàn)報(bào)道，還有多種傳統(tǒng)藥物注射入前列腺內(nèi)可能對(duì)BPH 有效：Harmon 在犬前列腺組織內(nèi)注射膠原酶和透明質(zhì)酸酶后發(fā)現(xiàn)注射后的前列腺組織出現(xiàn)30%的基質(zhì)萎縮和囊狀腺泡擴(kuò)張，且未向前列腺外擴(kuò)散[27]。將5-氟尿嘧啶（5-Fluorouraci，5-FU） 注射入BPH 患者前列腺內(nèi)，有70%患者短期效果尚可，但如果腺體中存在豐富的纖維肌肉組織，則治療效果不理想[28]。我國(guó)學(xué)者將川參通液、毛冬青液注射入BPH 患者前列腺中也取得了不錯(cuò)的療效[29-30]。

2 新型藥物

2.1 PRX302

PRX302 是BPH 微創(chuàng)治療的一種新型藥物。PRX302 是一種成孔蛋白毒素，被前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA） 激活后，在細(xì)胞膜上形成穩(wěn)定的七面孔，導(dǎo)致前列腺組織細(xì)胞溶解、凋亡[31]。PRX302 是通過(guò)基因修飾的方式被PSA 識(shí)別的序列替代，促進(jìn)溶血素原裂解Furin 蛋白酶激活位點(diǎn)，最終選擇性地增強(qiáng)了毒素在前列腺內(nèi)的活性[32-33]。因此，只有前列腺內(nèi)的活性PSA才能激活毒素。

Denmeade 在PRX302 的藥物試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，15 名I 期試驗(yàn)患者和18 名II 期試驗(yàn)患者都取得了很好的療效。受試者經(jīng)會(huì)陰行PRX302 前列腺內(nèi)注射，一年后60%的I 期患者和64%的II 期患者的Pvol 縮小，IPSS 改善了30%以上，患者生活質(zhì)量明顯改善[34]。后來(lái)Elhilali 開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的IIb 期臨床試驗(yàn)，將92 名BPH 患者按2：1 的比例隨機(jī)分配至超聲引導(dǎo)下注射PRX302 組與安慰劑組，進(jìn)行前列腺內(nèi)單次藥物注射和療效評(píng)估。12 個(gè)月后，PRX302 組的IPSS 評(píng)分降低了9分，Qmax 每秒增加3 ml，勃起功能未受影響，且在12 個(gè)月內(nèi)療效穩(wěn)定，與安慰劑組相比，有著顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)變化[35]。

PRX302 的并發(fā)癥大多輕度且短暫，主要表現(xiàn)為兩方面：一是刺激性尿路癥狀（排尿困難、排尿急迫），二是注射部位（會(huì)陰和恥骨上） 的疼痛不適，這些并發(fā)癥常發(fā)生在注射后4 d 內(nèi)[35]。

2.2 Fexapotide Triflutate （FT）

FT 也稱為NX1207，是一種新的分子實(shí)體，它可刺激Caspase 途徑、腫瘤壞死因子途徑和前列腺腺上皮細(xì)胞中的B 細(xì)胞淋巴瘤途徑等。FT 特異性地讓前列腺組織細(xì)胞膜完整性喪失、線粒體代謝停止、RNA 耗竭和DNA 溶解，最終導(dǎo)致細(xì)胞破碎和丟失[36]。

此藥最開始以NX1207 為名而報(bào)道，動(dòng)物研究證實(shí)，前列腺內(nèi)注射NX1207 使前列腺細(xì)胞丟失，導(dǎo)致非退行性前列腺萎縮[37]。在大鼠前列腺內(nèi)注射NX1207 后，大鼠前列腺體積平均減少40%～47%，組織學(xué)證實(shí)大鼠前列腺出現(xiàn)廣泛的細(xì)胞壞死，這可能與激活了前列腺細(xì)胞凋亡進(jìn)程相關(guān)[38]。2007年，第一項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)在美國(guó)開展，這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共175 名45～75 歲BPH 患者入組，評(píng)估了三種劑量（2.5 mg、5 mg、10 mg） NX1207 治療效果，上述三種劑量在治療90 d 后IPSS 分別降低了11.0 分、8.7 分、8.1 分，臨床療效明顯優(yōu)于安慰劑組[39]。第二項(xiàng)II期試驗(yàn)對(duì)比了前列腺內(nèi)注入NX1207 與5α-還原酶抑制劑非那雄胺的療效對(duì)比，90 天后2.5mg NX1207 注射組的IPSS 平均降幅為9.71 分，明顯高于非那雄胺組的降幅4.13 分[40]。自2018 年，關(guān)于NX1207 的報(bào)道就更名為FT[36]。III 期試驗(yàn)持續(xù)了8 年，該研究指出FT 治療后，IPSS 降幅為（8.87±3.68） 分，明顯優(yōu)于安慰劑組4.13±2.67分，LUTS 發(fā)生率和再次手術(shù)率顯著降低。自2002年以來(lái)，美國(guó)共有1700 多例患者接受了前列腺內(nèi)注射FT 治療，結(jié)果均顯示FT 具有良好的耐受性和安全性[41]。

目前對(duì)FT 的研究中并未發(fā)現(xiàn)對(duì)人類健康有潛在危險(xiǎn)的代謝物，無(wú)感染、敗血癥或其他嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)，少部分并發(fā)癥如短暫性微量血尿和排尿困難可能是因?yàn)榻?jīng)直腸操作所導(dǎo)致[38,41]。

3 小結(jié)

前列腺內(nèi)藥物注射可有效、安全地治療BPH，有良好的耐受性，可在局麻下門診環(huán)境開展，非常適用于合并全身多種疾病不適宜或主觀意愿拒絕外科全麻手術(shù)的患者。傳統(tǒng)的藥物如乙醇注射治療雖然開展時(shí)間最長(zhǎng)，但相對(duì)并發(fā)癥較多且發(fā)生率相對(duì)高；BoNT-A 并發(fā)癥發(fā)生率次之，能對(duì)部分特定部位梗阻的患者有效，但受安慰劑效應(yīng)影響較大。新型治療方法包括PRX302 和FT，因其只在前列腺中發(fā)揮靶向作用，故效果優(yōu)良、耐受性較好，并發(fā)癥較少且癥狀較輕，但PRX302 目前缺乏III 期藥物試驗(yàn)，F(xiàn)T 缺乏大規(guī)模和更長(zhǎng)期的研究，兩種新型方法在重復(fù)給藥方面也未見報(bào)道。

對(duì)于BPH 來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)的注射藥物價(jià)格低廉且應(yīng)用廣泛，但并發(fā)癥多；新型的注射藥物效果較好且并發(fā)癥較少，但缺乏更長(zhǎng)期和大規(guī)模的研究，且藥物普及率較低。新老碰撞的多元化方式為BPH治療帶來(lái)了更多希望，而每一項(xiàng)技術(shù)都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)、風(fēng)險(xiǎn)和效益。目前對(duì)BPH 微創(chuàng)治療的選擇尚無(wú)確切評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療方案的選擇存在一定的模糊和局限性。未來(lái)的研究工作將是艱巨且重要的，確定各項(xiàng)技術(shù)的根本適應(yīng)癥，可幫助BPH 患者選擇最佳治療方案。