不同孕周使用小劑量阿司匹林預防子癇前期的臨床應用

鄭雯娜，鄧星梅，唐淞源，張 瑗，李 濤，李濤會，陳 榮，盧麗萍，付 瑞

（曲靖市婦幼保健院醫學遺傳與產前診斷科，云南曲靖 655000）

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disease of pregnancy，HDP） 是人類妊娠期重要的疾病，包括妊娠期高血壓，子癇前期（pre-eclampsia，PE），子癇（eclampsia），慢性高血壓并發子癇前期及妊娠合并慢性高血壓。我國HDP 發病率為5%～12%，其中15%～25%具有子癇前期高危因素的HDP 患者將隨妊娠進展發展成子癇[1]。PE 是造成發展中國家和發達國家孕婦死亡的主要原因之一，占妊娠相關死亡率的10%～16%[2-3]，也是圍產兒病死率升高的主要原因。因此，早期識別子癇前期高危因素并進行有效干預，對該病的防治具有重大意義。近年來，小劑量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA） 預防PE 臨床應用日漸廣泛，但何時啟動預防PE 尚存爭議[4-5]，國內對不同孕周使用LDA 分析比較也少見報道，本研究現對不同孕周啟動LDA 預防PE 的臨床效果進行評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月至2020 年1 月在曲靖市婦幼保健院產科門診產檢篩查出的具有PE 高危因素的孕婦196 例，其中使用LDA 95 例，未使用LDA的孕婦101 例。高危因素包括：（1） 孕婦年齡大于40 歲；（2） 子癇前期病史；（3） 抗磷脂抗體陽性；（4） 高血壓史；（5） 慢性腎炎；（6） 糖尿病或遺傳性血栓形成傾向；（7） 初次產檢BMI大于35 kg/m2；（8） 子癇前期家族史；（9） 多胎妊娠；10、早孕期收縮壓＞130 mmHg 或舒張壓＞80 mmHg。根據首次服用LDA 時間和產檢推薦孕周，分為孕11～13+6周、14～19+6周、20～24 周三組干預組。干預組納入標準： （1） 無用藥禁忌；（2） 愿意規律服用LDA；（3） 未服用降壓藥或抗凝治療者；（4） 無胎兒畸形。對照組納入標準： （1） 11～24 周未使用和/ 或未規律使用LDA；（2） 24 周后服用或未服用降壓藥和/或抗凝治療。

1.2 干預方法

根據LDA 使用時間不同，將患者分為孕11～13+6周小劑量阿司匹林干預組（31 例），孕14～19+6周小劑量阿司匹林干預組（35 例），孕20～24周小劑量阿司匹林干預組（29 例）。每組干預組給予小劑量阿司匹林100 mg，睡前口服至孕36 周。

1.3 觀察指標

比較三個干預組在不同孕周使用LDA 的母兒妊娠結局，包括（1） 子癇前期；（2） 胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）；（3） 胎盤早剝；（4） 產后出血，稱重法估算陰道分娩和剖宮產后24 h 內出血量，陰道分娩者出血量＞500 mL，剖宮產者＞1 000 mL 定義為產后出血；（5） 剖宮產率。

1.4 統計學處理

使用SPSS 軟件對患者數據進行統計學分析，結局指標比較采用卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 干預組和對照組妊娠結局比較

干預組中均未發生死胎、死產、孕婦死亡等不良結局，用藥期間無不良反應。干預組與對照組PE 發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組在FGR、胎盤早剝、產后出血率結局中差異無統計學意義（P＞0.05）。干預組剖宮產率為54.74%，對照組剖宮產率為74.26%，干預組剖宮產率明顯低于對照組（P＜0.05），見表1。

2.2 干預組不同治療時機妊娠結局比較

在對干預組孕11～13+6周、孕14～19+6周、孕20～24 周孕婦分別進行治療后，PE 發生率分別為12.90%、22.86%、27.59%；FGR 發生率為3.23%、2.86%，20.69%；胎盤早剝發生率為3.23%、2.86%、6.90%；產后大出血發生率為3.23%、5.71%、10.34% ；剖宮產率分別為58.06%、45.71%、62.07%。三個孕周的子癇前期、胎盤早剝、產后大出血、剖宮產率比較P值均大于0.05，差異無統計學意義。經兩兩比較，孕11～13+6周FGR 發生率低于20～24+6周孕婦（P＜0.05），孕14～19+6周FGR 發生率低于孕20～24+6周孕婦（P＜0.05）。可表明20 周前使用LDA 能降低胎兒生長受限發生，見表2。

表1 干預組與對照組妊娠結局比較（%）Tab.1 Comparison of pregnancy outcomes between intervention group and control group （%）

表2 不同治療時機干預組妊娠結局比較［n（%）］Tab.2 Comparison of pregnancy outcomes in intervention groups with different treatment timing ［n（%）］

3 討論

子癇前期是一種累積多個臟器的復雜綜合征，臨床可表現為腦組織缺血缺氧，腦出血，昏迷，肝臟水腫壞死，心腎衰竭，危及生命。特別是HELLP 綜合征，是子癇前期的嚴重表現，以溶血，肝酶升高，血小板減少為主要癥狀，爆發型死亡率100%。子癇前期患者將來罹患慢性高血壓、胰島素抵抗、血脂異常，甲狀腺功能減退[6-7]等的風險性亦明顯增加。

前列腺素（PG） 在前列腺素合成酶和血栓烷合成酶分別作用下形成血栓素TXA2（thrombinxone-A2，TXA2）和前列環素（prostacyclin，PGI2），TXA2 具有收縮血管、促進附近血小板聚集和誘發血栓形成的作用；PGI2 有抗血小板和舒張血管作用，子癇/子癇前期孕婦中，TXA2 釋放增加，PGI2 和內皮舒張因子釋放減少，最終導致全身小血管痙攣收縮，血壓升高，內皮細胞受損一系列惡性循環[8]。此外，內外源性凝血機制平衡機制被打破[9-10]，血小板聚集，血栓形成傾向都是PE 的高危因素。阿司匹林通過乙酰化反應，起到抗血栓以及抗血小板凝聚作用[11]，從而可以預防PE。

上世紀80 年代，Wallenburg 等首先報道[12]從孕8 周始服用阿司匹林可使子癇發生率下降，Chiaffarino 等[13]給具有PE 高危因素的孕14 周孕婦服用LDA，得出早期使用阿司匹林有益于降低HDP發病率的結論。Bakhti 等[14]研究發現，自孕8 周～10 周開始口服LDA，妊娠期高血壓疾病的發生率下降7%。我國范翠芳等[15]首次對有高危因素的孕婦進行研究發現，18 周起開始口服阿司匹林直至36 孕周停藥，孕晚期子癇前期的發生率顯著低于對照組。趙應梅等[16]認為有子癇前期高危因素的孕婦13 周～16 周使用可降低PE 發生。2010 年NICE指南提出12 周可開始預防性使用LDA，WHO 推薦12～20 周開始應用LDA[17]，段濤等[18]團隊認為具有特定PE 高危因素孕婦，可從妊娠11 周，最晚不超過妊娠20 周開始服用LDA。關于LDA 應用最佳時機，一直沒有一致結論，在基層臨床工作中，一部分孕婦首次產檢時間已超過20 周，本研究認為20 周后應用LDA 亦有預防PE 作用，與孫菊英和芮璨等[19-20]報道一致。USPSTF 指南認為對高危孕婦在28 周前仍可使用LDA[21]，但本數據表明PE 發生率隨著孕周延長有升高趨勢，24～28周應用LDA 還需權衡利弊謹慎處之。胎盤早剝、產后出血是妊娠晚期嚴重并發癥，妊娠期高血壓疾病是其主要原因之一，由于底蛻膜螺旋小動脈痙攣引起毛細血管缺血壞死，蛻膜靜脈床淤血破裂，導致胎盤與子宮壁部分或全部剝離，引起繼發性纖溶亢進，最終導致凝血功能障礙，任何原發或繼發凝血功能障礙均能造成產后出血。阿司匹林屬于抗凝抗栓藥物，但小劑量使用不增加胎盤早剝和產后出血率（P＞0.05），并能降低剖宮產率（P＜0.05），此外20 周前使用LDA 可降低FGR發生率（P＜0.05）。

目前，具有高危因素孕婦使用小劑量阿司匹林預防子癇前期雖已得到大部分專家認同，但使用LDA 最佳時機仍無法判定。綜上所述，具有PE高危因素的孕婦，在11～24 周啟動LDA 治療能降低PE 發生率，改善妊娠結局。實際工作中，除了提前識別高危因素，對于一部分就診晚的孕婦，排除用藥禁忌后24 周前積極采取預防措施也是大有裨益的。