基于“表觀遺傳學”的外界環境與過敏性鼻炎相關性的理論探討*

李承賢，阮芳花，陳繼鑫，袁衛玲，王 敏，張青青

（1.天津中醫藥大學中醫學院，天津 301617；2.鄭州金水慧慈醫院，鄭州 450003）

過敏性鼻炎屬于中醫學“鼻鼽”范疇，據流行病學資料統計顯示：過敏性鼻炎在全球人口中的患病率可達10%～40%[1]。西醫學認為外界環境的變化是引發該病的重要因素之一[2]，而早在《素問·五常政大論》中就載有：“從革之紀，是謂折收……其病嚏咳鼽衄；少陰司天，火氣下臨，肺氣上從，白起金用，草木眚，火見燔焫，革金且耗，大暑以行，咳嚏鼽衄鼻窒，曰瘍，寒熱胕腫。”可見，過敏性鼻炎的發作與氣候環境的變化關系緊密。最新研究[3-4]發現，過敏性疾病的發作取決于環境因素、營養、遺傳和表觀遺傳機制的相互作用。表觀遺傳學在其間扮演著某種“橋梁”關系。故本文將從表觀遺傳學理論出發，基于中醫“天人相應”理論，探討表觀遺傳學與過敏性鼻炎發病的相關性，以期為臨床防治過敏性鼻炎提供一定的理論依據。

1 過敏性鼻炎發病與季節和環境的相關性

1.1 過敏性鼻炎發病與季節的相關性 過敏性鼻炎發病具有明顯的季節性差異[5]，在春季和秋季出現高峰，這種季節性特點一方面與草本及木本植物花粉的成熟期相關，另一方面主要由人體五臟應四時而動的生理功能變化所致。正所謂“肝應春”“肺應秋”，肝主疏泄，在當旺的春季其升發之性增強，肝體陰而用陽，全賴肝之陰血收斂制約肝臟的升發之性，一旦春季肝功能過旺，便會打破這種平衡，導致過敏性疾病的發生[6]；秋季五行應金，具有從革、收斂的特性，在當令秋季，肺臟為了適應外界環境的變化，肅降功能會相應增強，宣發功能相對減弱，輸布到體表的衛氣減少，抵御外邪能力下降，加之秋季冷空氣頻作，易引發過敏性鼻炎[7]。

1.2 過敏性鼻炎發病與環境的相關性 大氣污染是人類面臨的一大環境問題，大氣中部分化學物質的含量達到一定程度會破壞生態系統和人類正常的生存、發展條件，對人造成危害。大氣污染屬于中醫毒邪范疇，具有外感性。毒邪從口鼻而入，多影響體內氣血津液代謝，導致臟腑功能失常，易引發肺系過敏性疾患[8]。毒邪入體首傷于肺，肺臟受邪會出現宣發、肅降功能的紊亂，津液輸布障礙等病理變化。繼而引發鼻干、鼻癢、鼻流清涕等過敏性鼻炎典型癥狀。臨床調查發現，過敏性鼻炎患者就診人數的時間分布趨勢與空氣中細顆粒物（PM2.5）、二氧化硫（SO2）、二氧化氮（NO2）的濃度變化具有一定的對應性，空氣中污染物濃度的增加會直接影響過敏性鼻炎的發生與癥狀加重。暴露在空氣污染中的鼻粘膜上皮細胞中的活性氧（ROS）水平會升高，使氧化程度超出以還原型谷胱甘肽為代表的抗氧化系統清除能力，導致氧化-抗氧化系統失衡，進而引起鼻粘膜的氧化損傷。

2 表觀遺傳學與季節、環境變化的相關性——陰陽學說

西方醫學界在相當長的一段時間里認為只有DNA序列發生改變，基因表型才會隨之變化。直到1942年生物學家Waddington提出現代表觀遺傳學概念，認為基因通過一些“偶然的、不確定的機制”決定了不同表型。季節氣候變化與空氣污染都會使人體產生表觀遺傳學變化。

有學者研究表明，成年期DNA甲基化總體水平與出生季節有關，支持了DNA甲基化是出生季節對過敏產生影響的有效機制的假設[9]。表觀遺傳學是環境與基因相互作用的橋梁之一，研究發現岡比亞人在雨季受孕所產生的后代與非雨季受孕的后代相比，其亞穩態表觀等位基因具有明顯差異[10]；此外，人體DNA甲基化水平在不同溫度、光線下存在明顯差異，相關蛋白的轉錄調控也隨之變化[11]。

季節、環境的變化本質上是陰陽的消長與平衡，陰陽之氣的運動既是形成氣候寒熱溫涼變化的基礎；也是人體內環境產生生理病理改變的根本原因。在基因測序的幫助下，已發現心腦血管疾病、代謝異常疾病、惡性腫瘤等疾病中均存在異常甲基化模式，即DNA高甲基化與低甲基化并現的紊亂狀態。

王瑞霞[12]研究發現，補腎中藥可在一定程度上防止腎陰虛模型小鼠卵細胞印跡基因Snrpn和Pegl/Mest的異常去甲基化并由此推斷DNA的異常去甲基化是腎陰虛型不孕癥的表觀遺傳學機制之一；曾躍琴[13]等人研究發現人體血漿中FHIT、MAP2K6、WNT5B、CSNK1D、FRAT2基因啟動子區甲基化狀態與是否患有腎陽虛證相關，可能在腎陽虛的發生發展進程中起作用。陰陽的偏倚會以表觀遺傳學的異常情況呈現出來，可以說表觀遺傳學是將陰陽學說具象化的物質基礎。陰陽的相互轉化，消長平衡，對立制約等特點在表觀遺傳學調控機制中多有體現。

還有學者研究發現空氣污染和持續攀升的變態反應發病率間的一個主要潛在機制就是DNA甲基化，特定的空氣污染暴露可以激發肺部細胞DNA甲基化的變化，引起相應的過敏反應[14]。這種表觀遺傳學上的變化也是機體內部陰陽變化的反映，空氣污染物來源于金石等化學礦物的燃燒，其性本燥，且具有極強的吸附性，可吸附有毒物質或水霧之氣。燥邪、毒邪、濕邪入侵人體，均會打破人體陰陽的平衡狀態，“四時-五臟-陰陽”理論與表觀遺傳學理論具有極強的關聯性。

3 表觀遺傳學與過敏性鼻炎發病的相關性——中醫學角度

中醫學的主要特征體現在整體觀念和辨證論治兩方面。整體觀念強調人體自身內部以及外部的自然界是一個統一的整體，人體的生長發育以及生理和病理變化受到外界氣候、地理環境等因素的影響。該特征觀念與表觀遺傳學所強調的外界環境影響人體內在生理、病理的思想相一致。針對過敏性鼻炎這一疾病，整體觀念主要體現在外界環境影響過敏體質的形成及遺傳，故從表觀遺傳學角度探尋過敏體質的形成與遺傳規律與中醫學整體觀念有本質上的統一性。

3.1 表觀遺傳學與過敏體質形成及遺傳的相關性 早在《黃帝內經》中便提到環境會影響體質的形成，如《素問·異法方宜論》中所述：因地勢不同，氣候相異，飲食不同導致五方居民體質各異，這與如今的表觀遺傳學理論不謀而合。表觀遺傳學作為一種遺傳方式，維持著個體體質特征的相對穩定，是決定體質形成和發展的基礎。而體質又會影響人體對過敏原的反應程度，決定病情的輕重，過敏體質人群在遇到外界過敏原時，發生變態反應的概率顯著高于其他體質人群。中醫體質分類中提到“過敏體質是在稟賦遺傳的基礎上形成的一種特異體質”，屬于特稟體質[15]。

表觀遺傳學與特稟體質的遺傳存在某種內在聯系。樹突狀細胞（DC）成熟機制及其功能異常可能是導致特稟體質免疫“亞穩態”的重要細胞機制。DC是人體內的專職抗原提呈細胞，在外界過敏原觸發免疫反應的過程中起著至關重要的作用，王琦教授研究發現表觀遺傳調控是DC發育和成熟過程中的重要影響因素[16]。在特定的信號（包括過敏質母體子宮內環境、生活方式和營養等[17]）的誘導下，DC可發生表觀遺傳調節，其成熟過程隨之改變。在此基礎上，個體持續且反復地接受外界刺激可造成基因組功能的改變，形成某種固定的基因組信息模式，進而對體質的遺傳造成影響[18]。

過敏體質是過敏性鼻炎發作的內在條件，是產生變態反應的重要條件，過敏質人群在病理上表現為機體對過敏原的易感性，即“同氣相感”現象。《靈樞·五變》中寫到：“肉不堅，腠理疏，善病風；五臟皆柔軟者，善病消癉；小骨弱肉者，善病寒熱；粗里而肉不堅者，善病痹。”明確指出了體質與發病的關系，而表觀遺傳學作為過敏質遺傳的重要方式之一，在過敏性鼻炎的發病中扮演著重要角色。

3.2 表觀遺傳學與病邪入體后從化的相關性 辨證論治是中醫學的另一個主要特征，指通過對疾病的臨床表現進行綜合整理，概括出某一階段的陰、陽、虛、實、寒、熱、表、里等屬性，從而確定其對應的中醫證型，并據此制定治療方案。辨證這一過程就是將內外環境因素與人體相互作用的階段性病理狀態進行概括并以中醫專業術語進行總結，其實質就是從宏觀的癥候群確定疾病的不同亞型。這一過程強調了個體間發病的差異性，正如章虛谷在《溫熱經緯·濕熱病篇》注中所說：“人身陽氣旺即隨火化而歸陽明，陽氣虛則隨濕化而歸太陰。”

表觀遺傳學亦強調不同個體之間的差異性，如同卵雙胞胎來源于同一個受精卵，具有相似的基因組，在同樣的環境下長大，兩人的氣質和體質應該非常相似。但是一些孿生子長大后往往在性格、健康和疾病易感度等方面存在很大的差異，而且隨著年齡的增長，個體差異越來越大[19]；還有學者發現芬蘭的卡瑞里亞人與俄羅斯的卡瑞里亞人雖為同一種族，但前者卻比后者有較高的變應性疾病發生率，因為東方和西方不同的環境因素通過表觀遺傳學機制作用于相反的等位基因，從而改變變應性疾病的危險性[20]。

病邪入體后從化上的不同，強調外界因素對不同個體發病的影響，符合表觀遺傳學的核心內容，因此可以從表觀遺傳學角度進行探索。

4 過敏性鼻炎發病過程中的表觀遺傳學變化

DNA甲基化作為影響過敏性鼻炎發作和嚴重程度的最主要機制，在季節、環境與過敏性鼻炎的交互作用中扮演著重要角色。大氣污染是過敏原的主要來源之一，也是目前國內外研究的熱點。已知的與過敏性鼻炎癥狀相關的基因多數被發現對DNA甲基化調控機制敏感，如：γ干擾素（IFN-γ）、白細胞介素 4，6，13（IL-4，IL-6，IL-13）、叉頭狀轉錄因子Foxp3（Foxp3）等。隨著中國工業化進程加快，經濟的飛速發展，空氣中來源于工業廢氣與汽車尾氣的有害物質越來越多，過敏性鼻炎患病率顯著升高[2]，有學者研究發現究顯示，柴油廢氣顆粒（DEP）的吸入可使IFN-γ高甲基化，IL-4低甲基化，使IL-4表達增加、特異性免疫球蛋白E（IgE）濃度增加[21]，進而引發或加重過敏性鼻炎。IL-13和神經營養因子在免疫應答的發病機制中起著重要作用，但這些作用途徑的機制尚未被探討。國外學者通過實驗研究發現神經營養酪氨酸激酶受體1（NTRK1）是IL-13轉錄以及表觀遺傳發生變化的靶點，環境變化通過表觀遺傳學作用于神經NTRK1，從而改變IL-13的轉錄及表達，影響過敏性疾病的發病[22]。還有學者通過全基因組甲基化水平與顆粒物暴露的人群流行病學研究發現，居住地點暴露于 NO2、PM10、PM2.5 或臭氧（O3）等空氣污染物的非吸煙成人，其血液中全基因組甲基化水平降低[23]，其中誘導型一氧化氮合酶（iNOS）基因啟動子區域甲基化水平的降低將導致使一氧化氮合酶基因的表達增多，活性提高，有助于炎癥和氧化應激反應的產生，這是吸入性的空氣污染物引起急性健康效應的主要機制。

國外學者最新研究發現過敏性鼻炎患者經過3h花粉暴露后，SLFN12基因甲基化水平明顯增高。花粉過敏患者在SLFN12基因表達處于最低基線水平時，會引發較重的過敏癥狀，而此時SLFN12的DNA甲基化水平較高[24]，過高的甲基化使得該基因表達出來的蛋白質減少，可以推斷SLFN12蛋白具有一定的過敏抑制作用，該基因或成為研究過敏性鼻炎癥狀的又一重要參考指標。這種環境變化對機體功能狀態影響的機制，與中醫“天人相應”理論基本一致。

外界環境可藉由表觀遺傳學機制通過DNA甲基化作用于過敏性鼻炎相關的炎性分子、免疫細胞等，從而影響過敏性鼻炎的發作。表觀遺傳學在季節、環境引發過敏性鼻炎的過程中扮演著“橋梁”的角色，將基因的DNA甲基化水平作為過敏性鼻炎發病的參考指標，會對臨床上防治過敏性鼻炎起到重要的指導作用。

5 表觀遺傳學在過敏性鼻炎發病中的地位——治未病角度

現代預防醫學中“三級預防”概念的雛形源于中醫“治未病”理論，未病先防、既病防變和愈后防復，而表觀遺傳學在過敏性鼻炎發病過程中的預防作用主要體現在前兩者。

未病先防，通過表觀遺傳學機制調節基因表達來達到干預體質的目的。王琦教授在中醫體質學說的基礎上提出了體質可調論，體質的相對穩定性和動態可變性為體質可調論提供了理論基礎[25]。體質由兩部分構成，包括先天的遺傳和后天的獲得。先天遺傳是由基因決定的，這部分無法通過人為改變。但是體質的形成與后天飲食結構、生活起居、地理環境有著密不可分的聯系，中醫體質學提出，可通過對后天因素的干預，可以達到糾正體質的偏頗。表觀遺傳性狀的顯現，也同樣受外界環境的影響。Srinivasan等[26]研究發現，對新出生的雌性幼鼠采用人工喂養高糖牛奶的方法，可以導致慢性高胰島素血癥和成熟期發胖，并且這種高胰島素血癥和肥胖表現型可以繼續傳給它們的下一代，但是通過輕微的飲食控制就可以逆轉甚至也可以在它們的后代中預防這種表現型的發生。根據此現象推測，如果對人體施以一定的干預措施，如改變飲食結構、調整生活起居、服用調體中藥等，可以影響其表觀遺傳性狀的表達，改變個體的體質。調節特稟體質，增強機體免疫力，有效防治過敏性鼻炎的發作。

既病防變，中醫學將疾病的發生歸結為人體自身陰陽平衡的打破，運用中藥可調節患者陰陽之間的不平衡，表觀遺傳學機制的可逆性現象為調節機體陰陽平衡提供了理論基礎。周慶兵等[27]的研究初步證實了中藥具有調和相關疾病異常的高甲基化與低甲基化作用，推斷陰陽的本質可能在于低甲基化與高甲基化兩方面。未來臨床上仍需明確陰、陽、表、里、虛、實，不同證候的甲基化特點并探究補陰、補陽藥對甲基化水平的調控情況。

6 結語

表觀遺傳學與過敏性鼻炎相關性研究還處于起步階段，目前已證實季節、環境變化一方面可影響個體體質的形成；另一方面會影響過敏性鼻炎相關基因的DNA甲基化水平[28]。中醫認為這種基因表達水平的改變，能使人體臟腑功能，氣血津液的運行和輸布等產生變化，從而影響過敏性鼻炎的發病。因此，可觀察在四時或特定節氣中，過敏性鼻炎患者相關的生理病理指標變化，總結DNA甲基化水平與季節氣候變化的規律，進而有效預防過敏性鼻炎的季節性發病；在臨床治療中也可從中醫“治未病”角度出發，從一定程度上防治過敏性鼻炎。