通心絡膠囊治療心肌纖維化作用研究進展*

李紅蓉 ，趙齊飛 ，尹玉潔 ，常麗萍 ，賈振華

（1.河北以嶺醫院，國家中醫藥管理局中醫絡病學重點學科，石家莊 050091；2.河北以嶺醫藥研究院，國家中醫藥管理局重點研究室，石家莊 050035；3.絡病研究與創新中藥國家重點實驗室，石家莊050091）

心肌纖維化是多種心血管疾病發展至終末階段的共同病理改變[1]。各種原因導致的冠脈微循環障礙以及由此引發的缺血、炎癥、內皮間質轉分化等是心肌纖維化的重要誘因。脈絡學說認為各種原因所致的絡脈瘀阻是心肌纖維化病變的中心環節，通絡代表藥物通心絡膠囊可以通過改善冠脈微循環抑制心肌梗死、糖尿病、心肌炎等導致的心肌纖維化。文章就中西醫對心肌纖維化的病理認識及通心絡膠囊對心肌纖維化的抑制作用進行綜述。

1 西醫學對心肌纖維化的認識

心肌纖維化是指心肌間質膠原網絡在心肌缺血、全身性疾病、藥物或任何其他有害刺激對循環系統或心臟本身產生影響時發生的各種定量或定性變化。持續性高血壓、代謝紊亂、瓣膜性心臟病、缺血性損傷或彌漫性心肌病等都可以使細胞因子、趨化因子、生長因子、蛋白酶、激素和活性氧等促纖維化和抗纖維化因子平衡失調而引起細胞外基質構成發生改變，導致心肌纖維化的發生[2-3]。膠原纖維合成增加并過度積聚是心肌纖維化的特征性表現[4-5]。心肌纖維化改變了心臟正常的組織結構，使心肌順應性降低、心室進行性擴張，導致心功能下降、室壁瘤形成、心律失常，甚至心臟破裂[6]。

心肌細胞凋亡、心肌成纖維細胞增殖并轉換為肌成纖維細胞、血管內皮細胞間質轉分化等都是心肌纖維化的重要病理改變[7]。冠脈微循環是心肌代謝的主要場所，通過代謝、肌源性等調節機制實現對不同代謝水平心肌灌注和能量供應的有效調節。冠脈微循環障礙引起心臟內環境改變，導致心肌細胞不可逆損傷并迅速被成纖維細胞代替。冠脈微循環障礙引起缺血、炎癥等病理因素可以刺激心肌成纖維細胞遷移、增殖并合成主要由Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白組成的細胞外基質，導致心肌纖維化的發生[8]。冠脈微循環自身結構損傷，如內皮細胞發生間質轉分化和平滑肌細胞病理性增殖也是導致心肌纖維化的重要原因[9]。冠脈微循環障礙還可以影響自分泌和旁分泌及整體循環神經分泌功能，使白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、轉化生長因子（TGF-β）、利鈉肽、血清半乳糖凝集素 3（Galectin-3）、蛋白激酶 C（PKC）、氧自由基等產生增加，導致心肌纖維化的發生[10]。

2 脈絡學說對心肌纖維化的認識

脈絡學說是研究脈絡生理特點、脈絡病變發生發展規律、基本病理變化、臨床證候特征和辨證治療用藥的臨床應用理論。多種致病因素損傷脈絡功能結構以及臟腑組織繼發性的各種病機變化與病理類型是脈絡學說研究的重要內容，西醫學往往重視冠心病、腦梗死、周圍血管病等獨立病種的研究，脈絡學說將其歸為脈絡病變。脈絡病變基本病機包括絡氣虛滯/郁滯、脈絡瘀阻、脈絡絀急、脈絡瘀塞、絡息成積、熱毒滯絡、脈絡損傷、絡虛不榮等。

絡息成積為脈絡病變的基本病理變化之一，是由于脈絡瘀阻或瘀塞引起的多臟器病變的病理演變過程，包括心肌纖維化、肺纖維化、慢性心力衰竭等疾病[11]。脈絡具有滲灌氣血、濡養代謝、津血互換的作用，滲灌濡養指由血脈輸布而至的血液到達脈絡，在逐級細分的脈絡網絡中層層滲灌至臟腑組織并在脈絡末端完成與臟腑組織間的濡養代謝，此作用需要營衛交會生化功能的正常發揮。外感六淫、內傷七情、飲食不節、勞逸過度等致病因素導致心絡瘀阻可以引起心絡滲灌氣血、濡養代謝的功能異常，最終導致絡息成積的病理變化。這與西醫學所說冠狀動脈微循環障礙引起心肌纖維化的病理過程密切相關[12]。

3 通心絡膠囊抑制心肌纖維化

通心絡膠囊是脈絡學說指導研制的復方中成藥，由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香（制）、酸棗仁（炒）、冰片等藥物組成，有益氣活血、通絡止痛的功效，體現了脈絡病變調營衛氣血的治療原則。現代研究表明，通心絡膠囊具有血液、血管、心臟全程保護作用，可以顯著改善冠狀動脈微循環并減輕炎癥和氧化反應，直接或間接地保護心肌細胞[13-16]。

3.1 通心絡膠囊抑制心肌纖維化的作用 心肌梗死引起的心臟微循環障礙、炎癥、缺氧等均可以導致心肌纖維化的發生，采用結扎冠狀動脈前降支的方法建立大鼠心肌梗死后心肌纖維化模型，結果顯示通心絡膠囊可以通過抑制TGF-β1/Smad信號通路減少心臟膠原沉積，抑制心肌纖維化和左室重構，顯著改善心梗大鼠心功能[17]。究其原因，可能與通心絡膠囊激活Notchl/Jaggedl/血管內皮生長因子（VEGF）信號通路，促進梗死邊緣區微血管新生，改善心肌供血有關[18]。

心肌病變是糖尿病的重要并發癥之一，心肌間質膠原纖維沉積和心肌纖維化是糖尿病心肌病變的重要特征。采用高脂飲食及鏈脲菌素腹腔注射建立糖尿病心肌病模型，結果顯示通心絡膠囊可以抑制心臟TGF-β1/Smad信號通路活化，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原的分泌并調節TGF-β1、基質金屬蛋白酶（MMP）及基質金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）之間的平衡，減輕心臟纖維化，從而改善糖尿病心肌病變大鼠心功能[19-20]。

心肌炎亦可以導致心肌纖維化，通心絡膠囊可以降低病毒性心肌炎小鼠轉化生長因子和血小板衍生生長因子的表達和心臟膠原含量，抑制小鼠心肌纖維化[21]。近期研究表明，通心絡還可以通過抑制Notch1/Jagged1/VEGF 信號通路和 Hif-1α/TGF-β1/Smad2/活締組織生長因子（CTGF）信號通路抑制心梗后心臟微血管內皮細胞間質轉分化[18]，亦可以通過激活神經調節蛋白1（NRG-1）/ErbB/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）信號通路抑制缺氧誘導的人心臟微血管內皮細胞發生內皮間質轉分化[22]。現有證據表明，通心絡可以改善冠脈微循環，保護心肌細胞并抑制肌成纖維細胞增殖和心臟微血管內皮細胞間質轉分化，對于心肌纖維化具有顯著抑制作用。

3.2 通心絡膠囊相關單體成分抑制心肌纖維化作用 通心絡的主要成分人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、芍藥苷等[23]也顯示出抗纖維化的作用。人參皂苷Rg1可以通過抑制Wnt/β-catenin而抑制高糖誘導的心肌成纖維細胞增殖[24]，也可以通過抑制細胞外調節激酶（ERK）1/2、Smad2/3磷酸化調控CTGF、MMP9、TGF-β1的表達，抑制脂多糖誘導的心肌纖維化作用[25]。人參皂苷Rg1還可以抑制TGF-β1誘導的肝癌HepG2細胞的上皮間質轉分化[26]及大鼠腎小管上皮細胞（NRK-52E）的上皮間質轉分化[27]。此外，人參皂苷Rb1和芍藥苷可以通過TGF-β1/Smad和Wnt/β-catenin等信號通路抑制腎小管上皮細胞間質轉分化[28]、肺泡上皮細胞間質轉分化[29]、卵巢癌細胞發生上皮間質轉分化[30]、腎間質纖維化[31]和肺間質纖維化[32]。這些可能是通心絡抑制心肌纖維化的有效物質基礎。

4 結語

冠狀動脈微循環障礙致心肌纖維化的認識與脈絡學說的認識具有一致性[33]。通心絡膠囊治療心肌纖維化有充分的理論基礎和確切的細胞及動物實驗證據，此外，除了心肌纖維化的診斷金標準心肌活檢外，心臟磁共振技術可以精準無創地對心肌纖維化進行定性定量的鑒別評估[34]，而且許多生物標志也被提出用于無創性評估心肌纖維化[35]。基于此可以進行正規的臨床試驗以觀察通心絡的抑制心肌纖維化作用。

微循環障礙是組織器官發生纖維化的關鍵因素。糖尿病可以引起腎臟微循環障礙導致腎纖維化，已有研究表明，通心絡膠囊可以改善腎臟微循環，抑制糖尿病腎纖維化，改善腎功能[36-37]。微循環障礙同樣可以引起肺纖維化、肝硬化和系統性硬化等多種疾病。肺泡毛細血管膜完整性破壞、血管修復和重塑異常均被認為是肺纖維的致病機制[38-39]。肝硬化患者存在明顯的異質性微血管病變和血流動力學紊亂[40]，并有證據表明改善肝臟微循環可以有效改善肝硬化的系統癥狀[41]。系統性硬化也被認為是一種血管性疾病[42]，微血管損傷和外周灌注減少是系統性硬化癥的典型特征，具有重要的臨床意義[43-44]。據此推測通心絡膠囊可以通過改善組織微循環發揮抑制肺纖維、肝硬化和系統性硬化的作用。