經顱磁刺激技術在腦卒中康復中的應用

吳 毅

復旦大學附屬華山醫院，上海200040

* 通信作者：吳毅，E-mail：wuyi4000@163.com

腦卒中已成為成年人致殘的主要原因之一［1］，有超過60%患者遺留各種神經功能障礙，嚴重影響其日常生活，并給其家庭和社會造成巨大負擔［2］。雖然近年來神經康復治療技術迅速發展，但是患者的功能往往無法完全恢復，尤其是腦損傷較為嚴重者，目前的康復治療技術難以達到理想的療效。 因此，亟需發展新技術以促進腦卒中后功能障礙的康復。經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）作為一種新興的無創性腦刺激技術和檢測技術，近年來已逐漸被應用于神經病學、康復醫學和精神醫學等領域的臨床診斷和康復治療。 本研究將介紹TMS 的原理、方法及其在腦卒中康復中的應用。

1 TMS 技術原理

TMS 技術是一種非侵入性腦部刺激技術，其利用時變的脈沖磁場作用于中樞神經系統，改變皮質神經細胞的膜電位，使之產生感應電流，影響腦內代謝和神經電活動，從而引起一系列生理、生化反應。1985 年，英國Sheffield 大學BARKER 博士在《Lancet》上發表文章，報道TMS 可以在顱骨外直接刺激到大腦初級運動皮質，引發該部分皮質所支配靶肌的運動，由此揭開了TMS 應用的序幕［3］。 經過30 余年的發展，現常用以下幾種TMS 模式。

1.1 單脈沖及成對脈沖TMS

單脈沖TMS（single-pulse TMS）及成對脈沖TMS（paired-pulse TMS，ppTMS）模式主要被用于皮質功能的檢測［4］。 單脈沖TMS 可檢測包括運動閾值（motor threshold，MT）、運動誘發電位（motor evoked potential，MEP）、中 樞運 動 傳導 時間（central motor conduction time，CMCT）和皮質靜息期（cortical silent period，CSP）等反映皮質興奮性和運動傳導通路完整性的指標。應用成對脈沖TMS 可以檢測皮質神經元細胞間的興奮和抑制環路。 通過調整實驗刺激（testing stimulus，TS）、條件刺激（conditioning stimulus，CS）和 刺 激 間 隔 時 間（inter-stimulus interval，ISI）3 個參數，可以產生皮質內抑制或易化的效果，主要包括：短間隔皮質內抑制（short-interval intracortical inhibition，SICI）、長間隔皮質內抑制（longinterval intracortical inhibition，LICI）、短間隔皮質內易化（short-interval intracortical facilitation，SICF）、皮質內易化（intracortical facilitation，ICF）、半球間抑制（interhemisphere inhibition，IHI）以及小腦大腦抑制（cerebellar brain inhibition，CBI）等。 已有研究表明這些指標所反映的神經遞質變化與腦卒中患者的功能恢復相關［5］，有助于研究TMS 等神經調控技術的作用效果和機制。

1.2 重復經顱磁刺激

重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是由單脈沖TMS 發展而來，可以按不同形式提供反復、連續、大量的磁刺激脈沖，通過產生長時程增強（long-term potentiation，LTP）或長時程抑制（long-term depression，LTD）作用調節γ－氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受體的活性和突觸傳遞，不僅能對靶皮質區產生相對的局灶性調控，還可對與靶皮質區有功能連接的其他腦區產生范圍更廣的彌散性調控［6］。 低頻（≤1 Hz）rTMS 對皮質有抑制作用，高頻（≥5 Hz）rTMS 則產生興奮作用。 大量基礎研究表明，rTMS 可能通過改變刺激區域突觸相關基因的表達、神經遞質及受體功能，進而誘導突觸可塑性、促進神經修復［7-9］。

1.3 θ 短陣脈沖刺激

θ 短陣脈沖刺激（theta burst stimulation，TBS）是一種常用的模式化重復經顱磁刺激（patterned repetitive TMS，prTMS），由HUANG 等［10］于2005 年首次提出，其模擬了人腦海馬回的脈沖釋放頻率，具有耗時短、強度低、效應強等特點。 根據刺激與間歇時間的不同，以及對于大腦皮層興奮性的不同影響，可分為引起興奮效應的間歇性TBS（intermittent TBS，iTBS）及產生抑制作用的連續性TBS（continuous TBS，cTBS）。 TBS 能夠改變人運動皮層的興奮性和可塑性［11］，目前認為TBS 與rTMS 的作用機制相似，可能通過引起突觸前鈣離子的內流，產生易化或抑制作用，從而導致LTP 或LTD 以及GABA 的相關活動變化，激活腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）／TrkB 信號通路，上調多種基因和相關蛋白表達，進而促進突觸的可塑性，并且還可能對與刺激部位存在功能連接的遠隔區域產生影響［12-13］。

2 TMS 技術方法

TMS 評定的準確性和治療的有效性與刺激部位、參數等密切相關，需要操作者根據TMS 實踐操作指南實施干預［4］。以初級運動皮質（primary motor cortex，M1）為靶點的rTMS 干預為例，排除磁刺激相關禁忌證后，一般首先需根據導航或肌電圖測得的MEP 波幅確定M1 的運動熱點（即在同樣的刺激強度下能引出靶肌最大MEP 波幅的位點）；接著需要測定靜息運動閾值（resting motor threshold，RMT），即在測試肌肉不進行隨意收縮時刺激10 次，刺激至少間隔5 s，可引起至少5 次波幅大于50 μV 的最低強度，以磁刺激儀最大輸出強度（maximal stimulator output，MSO）的百分比表示；最后根據TMS安全指南［14-15］、干預目的（興奮／抑制）等選擇合適的參數并設定刺激方案，常用的頻率包括：1、5、10、20 Hz，強度一般為80%～120% RMT，總脈沖數為1 000～2 000 個。 干預時需要將線圈與顱骨表面相切，同時使線圈場強最大處（需注意不同線圈的場強分布不同）置于M1 的運動熱點。

3 TMS 在腦卒中后神經功能障礙康復中的應用

對腦卒中患者應用rTMS 等皮質刺激方法主要是為了糾正腦損傷后適應不良的可塑性或增強康復時適應性的可塑性，這一目標可以通過調節局部皮質興奮性或改變神經網絡的連接性而達到。 根據目前的循證醫學資料，rTMS 治療可能對腦卒中后運動功能障礙、失語癥和偏側忽略這3 種功能障礙有較大的獲益［16］。

3.1 TMS 在腦卒中后運動功能障礙中的應用

目前rTMS 改善腦卒中后運動功能障礙的理論基礎大多基于“半球間競爭模型”，這一模型認為神經功能障礙與損傷后大腦兩半球間皮層興奮性的失衡有關。 腦卒中后損傷側半球的興奮性降低，經胼胝體對健側半球的抑制也減少，從而使健側半球的興奮性增高，并且健側半球對患側半球的抑制也相應增強，最終導致患側半球興奮性和可塑性進一步降低。 另有研究表明，健側大腦半球的活動有助于腦卒中后的功能恢復，這種功能重塑模式被稱為“代償模型”。 該模型認為，殘存未受損的腦網絡替代了受損部分網絡的功能，且這種代償可能是由健側半球來完成的。 上述2 種模型代表著不同的神經調控策略：①基于“半球間競爭模型”的磁刺激策略：該策略認為糾正損傷后半球間興奮性的不平衡有利于腦功能的重塑，即通過抑制性的cTBS／低頻rTMS 降低健側運動皮層的興奮性，或通過興奮性的iTBS／高頻rTMS 上調患側運動皮層的興奮性［17］；②基于“代償模型”的磁刺激策略：該策略則認為上述調控策略將會影響健側半球的代償功能，進而得到適得其反的效果。

近年來，有研究提示神經調控策略僅依賴于“半球間競爭模型”可能存在局限性，進而提出新的“雙相平衡恢復模型”（the bimodal balance-recovery model）［18］。這一模型融合了“半球間競爭模型”和“代償模型”的理論，結合腦損傷后的結構保留程度，認為損傷較輕、患側大腦結構保留多的患者往往有較好的功能恢復，對這部分患者來說，大腦兩半球間的興奮性越平衡，則越有利于恢復。 而對于損傷較重、患側大腦結構保留較少的患者，大腦兩半球間興奮性的不平衡反而能夠促進健側大腦的代償，更有利于功能的恢復。

另有研究認為與M1 區比較，運動前區（premotor area，PMA）或背側前運動皮質（dorsal premotor cortex，PMd）等高級運動區可能是結構損傷較嚴重患者更優的神經調控靶點選擇。 由于PMA 的血供與M1（大腦中動脈供血區）不同，在腦卒中后PMA較M1 有更大的可能性存活，并且PMA 在解剖及功能上與M1 有聯系，因此PMA 可能代償M1 的功能。PLOW 等［19］認 為：①PMA 廣 泛 參 與 皮 質 脊 髓 束（corticospinal tracts，CST）的組成，腦損傷后這部分CST 可能通過神經調控手段或軸突萌芽的方式表現出可塑性；②PMA 經過胼胝體與對側半球的連接較M1 更廣泛，并且康復訓練可增強這些連接，表現出適應性的可塑性；③PMA 與同側后頂葉皮質及感覺皮質有功能和結構連接，并且與同側和對側運動區都有較強的結構連接。 因此，rTMS 刺激患側PMA 可以幫助招募更多相關腦區參與運動功能的重塑。 該團隊還通過功能磁共振研究發現輕度損傷的患者主要依賴患側M1 恢復運動功能，而損傷較重的患者依賴健側PMd 的代償，提出損傷較輕的患者更適合傳統的神經調控方案（興奮患側M1），而損傷較重的患者可能更適合興奮健側代償區（如健側PMd）的方案［20］，隨后的小樣本量研究初步證實了這種方案的有效性［21］。

rTMS 治療腦卒中后運動功能障礙的臨床研究較多，雖然樣本量不大，但國內外各臨床研究中心的結論基本一致。 在2020 年更新的歐洲TMS 循證指南中，低頻和高頻rTMS 對亞急性期腦卒中后運動功能障礙的療效分別為A 和B 級推薦意見，而低頻rTMS 治療慢性期腦卒中后運動功能障礙則為C 級推薦意見［16］。 然而，rTMS 針對慢性期及嚴重運動功能障礙的臨床研究仍較少，目前應用“雙相平衡恢復模型”以及選擇高級運動區作為靶點的研究仍為小樣本量的探索性研究，對于其臨床有效性以及區分“損傷嚴重程度”的具體指標尚未有定論。

3.2 TMS 在腦卒中后失語癥中的應用

TMS 治療失語癥的策略與運動功能障礙有所不同，這與語言功能代表區重組的特點有關。 推動這種功能性重組的神經可塑性變化在受損的左側半球和未受損的右側半球均可發生。 有研究顯示，左側病灶周圍區域的代償與失語癥一定程度的恢復有關［22］，而右側半球區域在語言恢復中的角色則是多重的，某些區域的代償不能促進語言網絡有意義的重組，反而會形成阻礙［23］。 有研究發現，右側額下回（inferior frontal gyrus，IFG）的特定區域，即右側額下回三角部（pars triangularis，PTr）在語言任務中激活，但可能是阻礙語言功能恢復的無效代償。

基于該證據，有研究對卒中后非流利性失語癥患者采用低頻rTMS 抑制右側IFG 結合言語治療的方案，結果表明該方案可改善基本語言技能和交流能力，且RMT 較低的患者從rTMS 中可能獲益最多［24］。 2020 年更新的TMS 循證指南［16］據此提出對腦卒中后慢性階段非流利性失語患者右側IFG 進行低頻rTMS，尤其是結合言語和語言治療的方案（B 級證據，很可能的療效）。相對于低頻rTMS，運用高頻rTMS 治療腦卒中后非流利性失語癥的研究較少，通常是在患側IFG 應用高頻rTMS，但這些研究結果尚不足以推薦使用興奮性增強方案（高頻rTMS 或iTBS）。在雙側半球rTMS 應用方面，有研究顯示，對腦卒中后非流利性失語癥患者采用雙半球rTMS 方案，在患者健側IFG 進行低頻rTMS 干預，患側予以高頻rTMS 治療，隨后進行言語訓練，結果發現各項語言能力均有提高。 雖然相關研究尚少，但這些結果表明，在失語癥治療中使用雙半球刺激方案可能有效。

與非流利性失語癥比較，運用rTMS 治療腦卒中后流利性失語癥研究不多，其主流觀點是將rTMS靶區域定位于顳上回（superior temporal gyrus，STG），并應用低頻rTMS，但目前的研究結果尚不足以給出確切的建議方案。

此外，卒中后失語癥神經可塑性變化的個體差異較大，這些變化受到不同患者臨床特點的高度影響。 有研究表明，包括但不限于卒中程度和部位、語言障礙類型、卒中病程等多種因素均可能影響神經可塑性的臨床特點［25］。 就卒中的病灶體積而言，卒中體積較小時，恢復可能依賴于殘留或病灶周邊語言中樞的募集；卒中體積為中等時，語言中樞部分受到累及但關鍵區域未累及，恢復可能由半球內和或半球間重組的結合來介導［25］；而在大片左腦損傷時，左腦殘存的未累及的區域太少，則會有大片右腦同源區域被選擇性激活［26］。 除了損傷體積會影響失語的恢復，損傷部位和腦損傷所導致的語言障礙的類型也能夠影響不同患者的神經可塑性變化。 還有研究表明，所有的卒中后失語癥最早均會發生雙側激活，在自發恢復的過程中，患者大腦的激活模式會發生變化，變化情況與不同語言障礙的類型有關。 卒中的病程也是影響卒中后失語癥恢復過程中神經可塑性事件的關鍵因素，神經激活模式會隨著時間推移發生變化，從急性期觀察到的優先右側半球激活，到亞急性期和慢性期的左側病灶周圍／殘留區域的激活［27］。 這些臨床特點的個體差異及其神經可塑性變化的級聯效應，與rTMS 治療卒中后失語癥的臨床療效密切相關，因而在選擇方案時要注意到這些不同的特點。

3.3 TMS 在腦卒中后認知功能障礙的應用

卒中后認知障礙是指在卒中這一臨床事件后6 個月內出現達到認知障礙診斷標準的一系列綜合征，可涉及注意、記憶、計算、視空間、執行功能等一個或多個認知領域。其中TMS 治療腦卒中后偏側忽略的證據較為充分。

視空間注意在大腦兩半球間存在不對稱性，并且以右側為優勢，大約有30%卒中患者偏側忽略發生在右側大腦中動脈供血區域，大多數情況下，右側后頂葉皮質（posterior parietal cortex，PPC）和顳上回的損傷是偏側忽略的起因［28］，左半球卒中后偏側忽略的患者比例很低［29］。 有研究顯示，大多數腦卒中患者病情可能會自發地得到一定程度的改善，但約1／3 患者在腦損傷1 年后仍表現出慢性的偏側忽略［30］。 有研究認為，右側大腦半球損傷后的興奮性降低不僅會引起對左側空間定向功能的減退，還會造成右側半球對左側半球的抑制減少，致使左半球對右側空間的注意增加［31］。 HE 等［32］發現iTBS 刺激左側同源皮質后可以通過大腦半球間對空間定向注意的競爭而引起右側PPC 的活動減少。 因此TMS 治療偏側忽略的策略大多基于提高右側PPC的興奮性或者抑制左側PPC 的興奮性。雖然目前針對偏側忽略的治療方案主要集中在左半球的低頻rTMS 以及cTBS 上，但是低頻rTMS 和高頻rTMS、iTBS 一樣，在右側后頂葉皮質損傷區域的應用尚未得到廣泛認可。 由于多個獨立的研究小組報告了在卒中后應用cTBS 治療偏側忽略的有益結論，且cTBS 作用于健側PPC 對腦卒中后偏側忽略患者的臨床研究結果較為一致，2020 年更新的TMS 循證指南中維持了C 級推薦（可能有效）［16］。 有研究進一步表明，患者對cTBS 反應的差異性是由胼胝體（頂頂聯系）內半球間聯系的完整性決定的。 在對cTBS有反應的患者中，偏側忽略的癥狀和整體功能得到了明顯改善，其胼胝體均完整，而對cTBS 無反應者則不然。

除偏側忽略以外，利用TMS 技術治療其他認知功能障礙的研究也逐漸增多。 有研究發現，rTMS 能提高健康人群的聯想推理、記憶力及決策反應的能力［33-35］。rTMS 促進認知功能重塑的機制可能包括［36］：①對特定的腦網絡區域進行刺激，可能改變該網絡中不利于恢復的活動模式，從而促進突觸的可塑性及失活功能的恢復；②征用代償的網絡或重建對稱網絡的平衡關系； ③能夠提高BDNF 在皮質的表達，通過促進損傷神經元的再生或者部分失連接的再續來達到功能的重塑；④rTMS 的節律性刺激能夠通過重建新的皮質振蕩模式對認知功能產生正面效果。 已有一些臨床試驗表明rTMS 可能對包括腦卒中在內的腦損傷患者的記憶力、注意力和執行功能有改善作用［37-39］，常用的策略為：①直接調控與任務相關的局部皮質或認知網絡；②抑制與任務處理非相關區域的活動［40］。 多數研究選擇前額葉背外側皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）作為干預靶點，此外，顳頂交界區（temporoparietal junction，TPJ）在認知過程中也 有重要作用［41］，cTBS 干預腦卒中患者顳頂交界區可能通過調節腦注意網絡功能活動改善患者的注意功能［42］。 除偏側忽略外，利用TMS 治療認知障礙的研究尚處于初步階段，仍需更深入研究，才能為治療方案選擇提供更強的循證醫學證據。

3.4 TMS 在腦卒中后吞咽功能障礙中的應用

吞咽功能障礙是腦卒中后常見的功能障礙之一。 HAMDY 等［43-46］通過一系列TMS 試驗探索了運動皮質在腦卒中后吞咽功能的作用，發現吞咽相關肌群由雙側半球運動及運動前皮質多區域支配，呈非對稱性，優勢半球對吞咽功能起主要作用，且增強的非優勢側或健側半球咽部代表區的重組與吞咽功能的恢復相關。

TMS 治療吞咽障礙的策略與運動障礙相似，有研究基于“半球間競爭模型”對健側咽部運動皮質的抑制性刺激來減少健側半球對患側半球經胼胝體的抑制［47］；或對患側咽部運動皮質進行興奮性刺激，上調受累側運動皮質的興奮性來恢復吞咽功能［48］。也有研究嘗試使用高頻rTMS 刺激損傷對側咽部運動皮質提高其興奮性，旨在增強未受累半球咽部代表區的神經連接重組，促進吞咽功能的恢復［49］；高頻rTMS 同時刺激雙側大腦半球咽部運動皮質也可改善腦卒中患者的吞咽功能［50-51］。 應用TMS 治療腦卒中后吞咽功能障礙的相關研究較少，且異質性較大，因此目前的循證證據尚不充分，其機制及具體何種神經調控策略更有效還有待進一步研究確定。

4 小 結

TMS 是目前應用最廣泛的無創神經調控技術之一，已有較多證據表明其能夠改善包括運動、言語、認知、吞咽功能障礙等在內的腦卒中后多種神經功能障礙。 為進一步優化治療方案，目前亟待進一步研究，以解決以下問題：①探索可能導致TMS療效個體差異的因素（包括但不限于刺激參數、患者一般情況、腦損傷程度及部位、藥物以及BDNF 基因多態性等［52-53］），制定精準、個性化的治療方案；②進一步闡明TMS 治療腦卒中后神經功能障礙的神經可塑性機制， 并探索預測療效的可靠生物標志物；③探索TMS 耦聯運動訓練、言語訓練、認知訓練的多模態綜合神經調控／反饋技術，將無創性神經調控技術與功能訓練進行有機結合，提高神經康復療效。

綜上，結合康復評定和生物標志物制定個性化TMS 干預方案，并將TMS 干預與其他功能訓練進行有機結合，將是精準神經康復的大勢所趨。