中醫(yī)藥治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的研究進展*

陳 靜，李娟梅，呂文良

（中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院肝病科，北京 100053）

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），是一種臨床不常見的慢性膽汁淤積性疾病，好發(fā)于中老年女性，發(fā)病機制與自身免疫有關。臨床常表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、黃疸、門脈高壓、脂溶性維生素缺乏、代謝性骨病、血脂升高等，同時伴有堿性磷酸酶（ALP）升高、抗線粒體抗體（AMA）陽性、免疫球蛋白M（IgM）增加。PBC的治療關鍵是抑制異常的免疫反應，促進膽汁的排泄。熊去氧膽酸（UDCA）一直被認為是治療PBC的首選藥，因為它能夠降低血中疏水性膽汁酸的水平，減輕膽汁酸對肝細胞的損害，具有抗肝細胞凋亡及免疫調節(jié)作用，降低該病對于肝移植的需要[1]。然而近些年，UDCA在臨床應用中出現(xiàn)部分患者應答不良、胃腸道不良反應大、癥狀改善不明顯等問題。相反，越來越多的臨床試驗證明中醫(yī)藥在提高UDCA應答率、改善瘙癢癥狀、減輕肝纖維化及門脈高壓癥、調控自身免疫指標和細胞因子水平等方面具有顯著療效。本文對近5年來名老中醫(yī)治療PBC的文獻進行搜集整理、歸納分析，以期為臨床治療提供些許借鑒。

1 中醫(yī)對PBC病因病機的認識

中醫(yī)學無PBC這一明確病名，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其臨床癥狀，多將其歸屬于“黃疸”“癢風”“積聚”“鼓脹”等疾病范疇。通過大量臨床觀察，本研究團隊發(fā)現(xiàn)在PBC早期，患者多以癢風為主；在PBC中期，患者多以黃疸為主；在PBC晚期（肝硬化代償期），患者常以積聚為主；在PBC終末期（肝硬化失代償期），患者則以鼓脹為主。下文將分別對“黃疸”“癢風”“積聚”“鼓脹”的病因病機進行論述分析，以期歸納出PBC基本病機。

1.1 癢風 在PBC早期，患者常以瘙癢為主要癥狀，其瘙癢是一種全身性的瘙癢且以夜間尤甚。西醫(yī)認為瘙癢的產生與膽鹽沉積、自分泌運動因子（ATX）活性增加和溶血磷脂酸（LPA）形成等相關。中醫(yī)根據(jù)其遍身瘙癢的特點將其歸屬于癢風范疇，如《外科證治全書》所論述：“癢風，遍身瘙癢，并無瘡癤，搔之不止。”中醫(yī)認為其基本病機為血虛風燥，如《諸病源候論》云：“風瘙癢者，是體虛受風，風入腠理，與血氣相搏，而俱往來在皮膚之間，邪氣微，不能沖擊為痛，故但瘙癢也?！敝赋鲳W的產生與體虛受風相關。風勝則癢，瘙癢的產生主要與風邪有關，而“諸風掉眩，皆屬于肝”，肝為風木之臟，主疏泄而藏血，肝血充足，則筋脈得養(yǎng)，活動有力，屈伸自如，反之肢體麻木、手足震顫，血不榮膚則出現(xiàn)瘙癢。李紅玉等[2]認為女子以肝為先天，中老年或圍絕經期易出現(xiàn)肝腎陰血虧虛，進而正氣虛，濕熱之邪侵襲肝膽，使肝絡郁滯，膽絡失和，膽汁溢泄，常表現(xiàn)為瘙癢、黃疸等癥狀。蘇春芝等[3]指出本病病機為本虛標實、虛實夾雜，治療應用滋陰養(yǎng)血柔肝和固本之法。劉平教授認為本病本虛標實，本虛即氣陰虧虛，標實即濕熱蘊結[4]。

1.2 黃疸 在PBC中期，隨著血液膽紅素水平的不斷升高，患者開始出現(xiàn)黃疸癥狀，關于黃疸的病因病機，大量古代醫(yī)學文獻曾對其進行論述。如《黃帝內經》中記載：“濕熱相交，民當病疸?！敝赋鳇S疸的產生與濕熱有關?！督饏T要略》稱：“黃家所得，從濕得之?！敝赋鳇S疸的產生與濕邪密切相關。脾失健運，濕邪為患，釀生濕熱，熏蒸肝膽，膽汁溢于肌膚而出現(xiàn)黃疸?！吨T病源候論》言：“夫九疸者……單立名不同耳，皆由飲食過度、醉酒勞傷，損傷中氣所致。”指出黃疸的產生與中氣損傷有關，病位在中焦。韓鐳等[5]指出該病與濕邪有關，氣機不調或食積或脾虛，津液輸布障礙，皆可致水濕停聚體內。楊大國教授認為濕熱瘀毒貫穿于PBC全過程，其中濕邪是導致黃疸的主要病理因素[6]。朱德增[7]認為濕熱瘀毒為PBC基本病機，濕熱熏蒸肝膽，膽汁排泄不暢，溢于肌膚，產生黃疸。綜上所述，中醫(yī)認為黃疸的基本病機為脾虛濕滯，其病位主要在脾，涉及肝膽，濕邪是其主要致病因素。

1.3 積聚 在PBC晚期，肝組織纖維增生，出現(xiàn)假小葉，步入肝硬化階段，中醫(yī)稱之為積聚，認為其主要病機為瘀血阻滯，如《醫(yī)林改錯》所言：“無論何處，皆有氣血，氣無形不能結塊，結塊者必有形之血也。血受寒則凝結成塊，血受熱則煎熬成塊?！北R殿強等[8]認為PBC主要是濕—瘀—毒—虛的演變過程。金實教授認PBC發(fā)病之本乃正氣虧虛，基本病機為濕熱瘀毒阻絡[9]。周兵等[10]認為本病脾虛導致濕邪郁滯，兼瘀血阻滯經絡引起，臨床上以柔肝理脾兼活血化瘀、清熱利膽的方法取得了良好效果。

1.4 鼓脹 在肝硬化失代償期，會出現(xiàn)腹水，中醫(yī)稱之為鼓脹，認為其基本病機為肝脾腎失調，肝失疏泄、脾失運化、腎失開闔，最終導致氣滯血瘀水停。如《黃帝內經》云：“足太陰之別……虛則鼓脹。”“胃中寒則脹滿”“胃病則大腹水腫”“諸濕腫滿，皆屬于脾”皆表明脾胃損傷是鼓脹發(fā)病的關鍵。《諸病源候論》言：“由水毒氣結聚于內，令腹?jié)u大?！敝赋龉拿浀漠a生與水氣互結相關。趙獻可言：“中滿之病，源于腎中之火氣虛，不能行水?！敝赋龉拿浀漠a生與腎陽虛相關。喻嘉言將本病的病機歸結為氣血水合而為病。盧秉久教授認為早期患者多無癥狀或以虛證為主，常表現(xiàn)為肝腎精虧、脾胃虛弱、氣血虧虛，對于疾病中期，病機可分為偏實或偏虛，其偏實者，可有氣滯、濕熱、痰阻、血瘀、熱毒等表現(xiàn)；偏虛者多見虛實夾雜，常因肝失疏泄、脾失健運、腎陰陽兩虛，導致氣滯、血瘀、水停，水瘀互結而形成鼓脹[11]。王靈臺教授認為本病多由先天稟賦不足或飲食失調或感受外邪或情志不暢影響肝脾腎功能，造成氣血功能紊亂，導致濕熱瘀蘊，積于體內所致[12]。杜宏波等[13]認為PBC 3個階段病機演變?yōu)椋簹鉁懡j、脾氣虧虛—毒損膽絡、肝郁血瘀、脾虛生濕—毒閉膽絡、氣虛血瘀濕熱。肝脾腎不足，氣虛血瘀是本病核心證型，毒損膽絡是推動疾病進展的關鍵病機，早期使用補氣活血法可有助于改善PBC預后。

綜上所述，PBC的發(fā)生主要與外感濕邪、飲食失宜、情志失調、勞倦內傷及稟賦不足有關，病機主要可歸納為“濕、瘀、毒、虛”4個方面，病位主要在肝、脾、腎。中醫(yī)海納百川的包容性使得中醫(yī)證型繁多復雜，難以統(tǒng)一，PBC也不例外，但是在求同存異方針的指導下，可以把PBC歸納為“濕熱蘊結、瘀血阻絡、肝郁脾虛、肝腎虧虛”4種基本證型。

2 中醫(yī)藥辨證治療

通過上文論述可知PBC基本病機為肝脾腎虧虛，濕、瘀、毒蘊結，但病機貫穿疾病始終，是對PBC發(fā)病、發(fā)展、變化、結局的病理概括，無法精準反映疾病當前的病位病性，因此要分階段辨證論治。PBC早期以肝腎陰虧為主，出現(xiàn)瘙癢癥狀，因此應注重滋補肝腎；PBC中期以濕熱蘊結為主，出現(xiàn)黃疸癥狀，因此應注重清熱利濕；PBC晚期以氣滯血瘀為主，出現(xiàn)肝硬化，因此應注重活血化瘀。此外，PBC病位主要在肝脾，未病先防，全程應注重疏肝理脾。

2.1 早期注重滋補肝腎 瘙癢是PBC患者的首發(fā)癥狀，也是與其他肝病相比最具特異性的癥狀，其瘙癢具有頑固性，嚴重影響患者的生活質量，甚至可誘發(fā)精神異常，西醫(yī)常用考來烯胺、利福平、內源性阿片拮抗劑治療，效果欠佳，易反復發(fā)作。中醫(yī)認為肝藏血，腎藏精。生理上，肝血依賴腎精的滋養(yǎng)，腎精又依賴肝血的不斷補充，肝血與腎精相互滋生相互轉化，正如《醫(yī)宗必讀》所言：“乙癸同源，肝腎同治。”PBC患者大多發(fā)生于中老年女性，早期因為肝腎陰虧，血燥生風，出現(xiàn)瘙癢，所以要滋補肝腎。邵銘教授采用引火補土法，根源在于PBC患者多為中年女性，她們正處于五七至七七階段，此時正是后天衰減、先天耗散之期，人體陰陽失和，肝腎脾胃功能失調，出現(xiàn)上熱下寒中虛的癥狀[14]。田鋒亮等[15]用益肝止癢湯（組成：太子參、白芍、蒲公英、茵陳、地膚子各30 g，白術、生地、丹參、蟬蛻、白蒺藜、雞血藤、知母、枸杞子各15 g，郁金、防風、烏梢蛇、凌霄花、牡丹皮、熟大黃各10 g，甘草、當歸各6 g）治療30例肝虛生風型肝膽源性皮膚瘙癢患者，總有效率為83.33%，其作用機制可能與降低血清5-羥色胺（5-HT）等水平有關。馬亞麗等[16]認為PBC瘙癢癥患者既存在陰血虧虛，又存在血分瘀熱，臨床上采用加味犀角地黃湯治療瘙癢，療效確切，可有效緩解癥狀。肖玲輝等[17]認為利膽?zhàn)B肝方（組成：熟地黃20 g，郁金 15 g，當歸 15 g，白芍 15 g，北沙參 15 g，麥門冬 15 g，枸杞子 15 g，茵陳 15 g，桑椹 15 g，梔子15 g）聯(lián)合UDCA能降低谷氨酰轉肽酶（GGT）水平和促進膽汁排泄。陸定波等[18]采用具有補腎生髓療肝作用的地五養(yǎng)肝方（組成：茵陳30 g，熟地黃25 g，五味子10 g，姜黃10 g）聯(lián)合 UDCA治療PBC患者，發(fā)揮了中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢作用，改善了患者的癥狀及生化指標，一定程度上延緩了患者肝纖維化進程。南然等[19]通過收集39例患者資料，發(fā)現(xiàn)滋木丹顆粒（組成：龜板20 g，黃精20 g，山茱萸15 g，牛膝 15 g，炙黃芪 35 g，黨參 15 g，炒白術 20 g，茯苓15 g，牡丹皮 15 g，山豆根 15 g，炒山藥 20 g，炒薏苡仁20 g，白芍12 g，柴胡12 g等）聯(lián)合UDCA可明顯緩解患者乏力、納差、口干口苦、皮膚瘙癢、右脅部不適、腰膝酸軟等臨床癥狀，改善肝功能、肝纖維化及免疫功能各項指標，提高治療有效率，減緩疾病進展。

2.2 中期注重清熱利濕 在PBC中期，患者開始出現(xiàn)黃疸，中醫(yī)認為與濕熱有關，特別是與濕邪的關系最為密切，正所謂無濕不成黃，所以臨床上要重視清熱利濕法的應用。王靈臺教授提出調三臟、清濕熱、祛瘀黃是治療PBC的重要方法，調三臟則病根除，唯有脾氣健運、肝氣條達、腎氣充沛，方可氣行、濕除、熱清、瘀通[20]。陳建杰教授認為本病之根在于脾虛生濕，隨后導致濕郁化熱，瘀熱阻絡，因此治療上主張以健脾祛濕為本，清熱利濕退黃、涼血化瘀為主要方法[21]。趙文霞教授通過對60例PBC患者進行觀察，發(fā)現(xiàn)茵芍二黃湯（組成：茵陳、赤芍各 45 g，黃芩、生地各 30 g，秦艽、茜草各 20 g，豨薟草20 g）聯(lián)合?；切苋パ跄懰崮z囊治療PBC可顯著改善患者臨床癥狀及肝功能，這可能與調節(jié)外周血調節(jié)性T細胞（Treg）及其表達的特異細胞因子：轉化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-10（IL-10）水平有關[22]。李素領教授認為化濕潤燥活血扶正方（組成：茵陳、黃芪、酸棗仁各30 g，天花粉20 g，赤芍45 g，茜草、黃芩、秦艽、白術、威靈仙各 15 g）聯(lián)合牛磺熊去氧膽酸治療PBC，在改善患者臨床癥狀、肝功能及延緩病情進展方面優(yōu)于單用牛磺熊去氧膽酸[23]。

2.3 晚期注重活血化瘀 PBC后期多會發(fā)展為肝硬化，中醫(yī)理論認為肝硬化的產生主要與氣血瘀滯有關。因為肝藏血，其血流量占全身血流量的30%左右。病理狀態(tài)下，淤血導致肝臟血流量減少，血流阻力增大，肝絡壅塞，藏血、調血功能下降，肝臟產生纖維化和假小葉，最終發(fā)展為肝硬化，所以臨床上要重視活血化瘀法的應用。張瑋教授對收治的84例PBC患者進行辨證分析，發(fā)現(xiàn)84.5%的患者存在不同程度的肝臟瘀血表現(xiàn)，其中輕度肝血瘀證22例（26.2%）、中度肝血瘀證 25例（29.8%）、重度肝血瘀證24例（28.5%）。對此，張教授主張應用補氣活血法治療PBC[24]。白志芹等[25]發(fā)現(xiàn)補氣活血湯（組成：黃芪60 g，當歸、牛膝各10 g，川芎、桃仁、紅花、赤芍、柴胡、白術、枳殼各15 g）聯(lián)合UDCA能夠使患者的肝功能得到有效改善，但是否能夠延長PBC患者的生存期還需進一步研究。許樹才[26]認為清營活血湯（組成：水牛角30 g，生地15g，丹參6 g，玄參 9 g，麥門冬 9 g，連翹 6 g，竹葉 3 g，黃連 5 g，金銀花9 g）聯(lián)合UDCA可改善中晚期PBC患者的肝功能，抑制CD4+、CD28 T細胞的促免疫作用，延緩疾病進展，并降低終末期病死率。陳國良教授認為七味化纖湯（組成：黃芪、柴胡、鱉甲、當歸、丹參、赤芍、炙甘草等）聯(lián)合UDCA治療脾虛血瘀型PBC能顯著提高臨床療效[27]。復方鱉甲軟肝片在肝病科應用廣泛，主要由鱉甲、莪術、三七、赤芍、當歸、黨參、黃芪、紫河車、冬蟲夏草、板藍根、連翹組成，具有軟堅散結、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血的作用，臨床上常用來治療慢性乙肝纖維化及早期肝硬化屬“瘀血阻絡、氣血虧虛兼熱毒未盡”證。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)鱉甲軟肝片能夠通過抑制肝星狀細胞（HSC）的活化、增殖以達到抗肝纖維化的作用。閆曉明等[28]研究發(fā)現(xiàn)復方鱉甲軟肝片聯(lián)合UDCA治療PBC在減少ALP、GGT、總膽紅素（TBIL）方面優(yōu)于單用 UDCA。龐月梅[29]將50例PBC患者隨機分組，治療組給予復方鱉甲軟肝片聯(lián)合UDCA，對照組單用UDCA，結果顯示治療組有效率（100%）高于對照組（84.00%）。張旭東[30]將臨床170例PBC患者隨機分組，治療組給予復方鱉甲軟肝片聯(lián)合UDCA治療，對照組單用UDCA，結果顯示治療組有效率（94.12%）高于對照組（78.82%）。扶正化瘀膠囊由上海中醫(yī)藥大學劉平教授團隊研制，主要成分為丹參、桃仁、五味子、絞股藍、松花粉、發(fā)酵蟲草菌粉，具有活血化瘀、益精養(yǎng)肝的作用，臨床上常用來治療肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡、肝腎不足”證。與其他抗肝纖維化中成藥相比，具有強大的實驗數(shù)據(jù)支撐，循證證據(jù)等級高。現(xiàn)代藥理學認為扶正化瘀膠囊能通過減輕肝竇毛細血管化、抑制HSC活化等達到抗肝纖維化的作用。江曉燕等[31]將82例PBC患者隨機分組，治療組給予UDCA聯(lián)合扶正化瘀膠囊，對照組單用UDCA，結果顯示治療組有效率（92.68%）高于對照組（75.61%）。

2.4 全程注重疏肝健脾 肝主疏泄，脾主運化，肝藏血，脾統(tǒng)血，兩者相輔相成，在生理病理上相互聯(lián)系。肝疏泄正常，才能鼓舞脾胃之氣血，提高其運化水谷、水濕的能力。脾運健旺，生血有源，統(tǒng)攝有權，則肝有所藏，疏泄功能正常。在“見肝之病，知肝傳脾”理論指導下，可知PBC雖然主要病位在肝，但是和脾臟密切相關，故疏肝不忘健脾。曾武武等[32]發(fā)現(xiàn)護肝逐瘀湯（組成：茯苓30 g，柴胡、郁金、當歸、雞血藤、白芍、太子參、山藥各15 g，陳皮、枳殼、川牛膝各10 g，白術12 g）聯(lián)合UDCA治療PBC肝郁脾虛證患者，可改善乏力、瘙癢等癥狀，提高機體免疫功能。孫達志等[33]發(fā)現(xiàn)疏肝活血方（組成：柴胡20 g，黃芪 15 g，黨參 20 g，白術 15 g，茯苓 15 g，白花蛇舌草 10 g，金錢草 15 g，香附 15 g，白芍 15 g，郁金15 g，三七 15 g，桃仁 10 g，赤芍 20 g，川芎 15 g，地龍10 g，水蛭10 g，丹參15 g，炙甘草5 g）聯(lián)合UDCA治療肝郁脾虛型PBC，總有效率可達82.40%。護肝片主要由《傷寒論》中小柴胡湯和茵陳蒿湯加減而成，主要成分為柴胡、茵陳、板藍根、五味子、豬膽粉、綠豆，主要作用為疏肝理氣、健脾消食，臨床上主要用于慢性肝炎及肝硬化的治療?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)護肝片能夠顯著降低肝組織中丙二醛（MDA）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）水平，從而達到對肝臟的保護作用。馬瑞宏等[34]將141例PBC患者隨機分組，治療組給予護肝片聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，對照組單用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，結果顯示治療組有效率（94.37%）高于對照組（81.43%）。

3 問題與展望

中醫(yī)藥治療PBC優(yōu)勢顯著，但是由于經驗不足，目前中醫(yī)藥治療PBC過程中仍存在許多問題：1）流行病學資料欠缺：雖然近10年來中國的PBC臨床和基礎研究取得了巨大進步，但是臨床流行病學資料仍較少，臨床上仍存在誤診漏診情況，嚴重影響患者的生活質量。2015年，由中華醫(yī)學會肝病學分會、消化病學分會和感染病學分會聯(lián)合推出《原發(fā)性膽汁性肝硬化（又名原發(fā)性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識》，是中國肝病學界的里程碑事件之一，但該共識也存在中國PBC相關依據(jù)較少的問題，因此循證級別較低，尚需各位同仁共同努力，在提高中國PBC診療水平的基礎上修訂完善各條推薦意見。2）對中藥肝臟毒性的認識存在誤區(qū)：某些中醫(yī)、特別是江湖游醫(yī)對中藥毒性不以為然，仍堅持傳統(tǒng)古方、偏方的應用，盲目使用中藥，結果造成嚴重的肝損害；有些說法以偏概全，認為所有的中藥都具有肝臟毒性，因此拒絕在PBC的治療中使用中藥，但是只要合理配伍，嚴格把握劑量、用法就可以做到安全用藥。3）應用中藥的時機把握不準：雖然中醫(yī)治療PBC具有獨特的優(yōu)勢，但是大部分PBC患者首先選擇去西醫(yī)院就診，到了終末期才選擇中醫(yī)治療，這就導致中醫(yī)藥缺少早期治療PBC的機會。為了更好地發(fā)揮中藥的優(yōu)勢，把握應用中藥的時機，需要建立中西醫(yī)雙重診療體系，這樣可以把西醫(yī)病和中醫(yī)證結合起來，根據(jù)病情需要選擇何時用西藥，何時用中藥，何時中藥、西藥同用。例如，針對PBC患者的瘙癢癥狀，可選用西藥考來烯胺快速止癢，當瘙癢癥狀緩解后，可選用中藥鞏固治療。4）缺乏遠期療效的臨床研究：PBC不僅發(fā)病率較低，而且病程較長，而目前的中西醫(yī)研究多局限于小樣本、短期療效、生化指標的觀察，缺乏針對遠期療效的臨床研究，如致死率、致殘率、痊愈率等。為了客觀真實評價中醫(yī)藥治療PBC的療效，未來要加強針對遠期療效的臨床研究。

綜上所述，中醫(yī)藥、多手段應用是當前提高PBC臨床療效的重要方法，在未來的研究中，應該不斷探索如何將兩者更好結合，以發(fā)揮1+1＞2的效果。