γ-谷胺酰轉肽酶與白蛋白關系模型對慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷評價

許晴晴，葛善飛，余燕青，熊 英

(南昌大學第一附屬醫院a.感染科； b.病理科，南昌 330006)

在全球，慢性乙型肝炎是引起慢性肝病的主要原因，也是引起慢性肝病死亡的最主要因素[1]，慢性乙型肝炎病毒(HBV)侵蝕3億5千萬左右人群[2]，HBV長期感染肝臟可促使其逐漸變化為肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌[3]。肝纖維化為肝硬化的一種初期可逆的表現，早期診斷并對其糾正可減慢甚至阻止其繼續進展[4]。肝臟穿刺術仍為肝纖維化診斷的金標準，但其具有接受性差、有創傷性等缺點[5]，因而一種無創診斷模型對肝纖維化診斷至關重要。

本文回顧性分析南昌大學第一附屬醫院近11年經肝活檢的61例慢性乙型肝炎患者的資料，結合血常規、凝血功能、血生化、病毒學等指標進行分析后建立一個新穎的無創診斷模型——GA，即γ-谷胺酰轉肽酶(GGT)與白蛋白(Alb)計數關系，與其他無創模型如GPR[6]、FCI[7]進行比較，并分析以上幾種模型與我國慢性乙型肝炎肝纖維化的關系。

1 臨床資料

1.1 研究對象

收集2007年9月至2017年9月于本院感染科住院的慢性乙型肝炎患者61例，診斷均符合我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[6]中的標準。其中男48例，女13例，年齡15～59歲；10例有抗HBV治療史；乙型肝炎e抗原(HBeAg)(+)者37例、占60.7%，HBeAg(-)者24例、占39.3%；HBV-DNA<104者13例，HBV-DNA≥104者48例。入選標準：1)行肝穿刺活檢術；2)有6個月以上的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性病史。排除標準：1)其他因素引起的慢性肝病如原發性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、IgG4相關性自身免疫性肝炎，非酒精性脂肪肝和酒精性肝炎；2)肝移植及肝癌患者；3)慢性乙型肝炎后肝硬化患者；4)合并其他系統疾病；5)相關研究指標缺失者。

1.2 肝臟病理學檢查

61例患者均在本院行肝活檢術，采用16 G穿刺針(上海巴德醫療科技有限公司)，超聲引導下經皮穿刺肝組織，切為約3 mm厚度切片，蘇木精伊紅染色，由3名病理科醫師閱片。

肝組織病理學診斷依據《病毒性肝炎防治方案》[7]，將肝纖維化分成0—4期(S0—S4)：S0是無纖維化區域；S1為血竇周小葉內少許纖維化，匯管區纖維化增大；S2尚有小葉結構，匯管周圍纖維化及纖維間隔；S3纖維間隔并伴有小葉結構不規整，但無肝硬化；S4早期肝硬化。本研究分為S0—S4共5期，其中S4期4例，S3期7例，S2期9例，S1期22例，S0期19例；進展性肝纖維化(S3—S4)11例，顯著性纖維化(S2—S4)20例，非顯著性纖維化(S0—S1)41例。

1.3 血清學指標檢測

肝活檢穿刺術前1 d，患者空腹抽取靜脈血，檢查血清學指標：尿素氮(BUN)、血糖(GLU)、三酰甘油(TG)、血肌酐(Scr)、總膽固醇(TC)、總膽紅素(TBIL)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、球蛋白(Glb)、直接膽紅素(DBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、Alb、堿性磷酸酶(ALP)、GGT、HBV-DNA、HBeAg、國際標準化比值(INR)、凝血酶原時間(PT)、血紅蛋白(Hb)、紅細胞計數(RBC)、白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、紅細胞分布寬度(RDW)、甲胎蛋白(AFP)。

1.4 計算公式

GA=3.231+0.046×GGT-0.070×Alb；GPR=GGT/PLT(109L-1)×100[6]；FCI=ALP×TBIL/Alb/PLT(×109L-1)[7]。

1.5 統計學方法

應用SPSS20.0軟件進行數據分析。各研究數據采取計數或均數±標準差體現，用描述性統計方法，采用Spearman方法行相關性分析，并行Logistic單因素、多因素回歸分析；制作受試者工作特點曲線(ROC)，得出曲線下面積(AUC)，確定GA、GPR、FCI診斷肝纖維化的截斷值、敏感度、特異度、陰性似然比、陽性似然比。以P<0.05為差異有統計學意義。

1.6 GA模型對肝纖維化診斷價值評估

26個研究變量與肝纖維化分期進行Spearman雙變量相關分析，得出只有ALP、GGT、ALb與肝纖維化分期相關，相關系數分別為0.332、0.423、-0.337，P值分別為0.009、0.001、0.008。Logistic單因素回歸分析，同樣只有ALP、ALb、GGT與肝纖維化分期相關，且相關系數與Spearman相關分析一致；進一步行Logistic雙因素逐步分析得出只有ALb和GGT與肝纖維化分期獨立相關，且箱式圖(封三圖1)表示GGT、ALb與肝纖維化分期均呈現線性相關，使用Logistic線性回歸得出GA=3.231+0.046×GGT-0.070×Alb。如封三圖1所示，GA隨著肝纖維化等級升高而逐漸升高，與肝纖維化變化趨勢呈現正性相關。如封三圖2A所示，GA對顯著性肝纖維化分期受試者曲線下面積(AUROC)為0.776，比GGT單獨對顯著性肝纖維化分期的AUROC(0.726)較大，具有診斷價值。

1.7 GA模型與GPR、FCI無創診斷模型對肝纖維化分期診斷價值的比較

表1及封三圖2所示：關于顯著性肝纖維化，GA對肝纖維化分期受試者曲線下面積(AUROC)(0.776，95.00%CI0.643～0.908)明顯高于FCI的AUROC(0.690,95.00%CI0.550～0.831，P=0.017)，雖與GPR模型的AUROC(0.774，95.00%CI0.635～0.913，P=0.001)相差不大，但GA模型的截斷值、敏感度(0.58、75.00%)高于GPR的截斷值、敏感度(0.53、65.00%)。

封三圖2及表2所示：關于評價進展性肝纖維化，GA模型的AUROC(0.855，95.00%CI0.726～0.984)高于GPR(0.769，95.00%CI0.610～0.928，P=0.005)、FCI(0.709，95.00%CI0.564～0.854，P=0.031)，且GA模型的截斷值為0.67，高于其他模型。

表1 各模型評估顯著纖維化指標比較

表2 各模型評估進展性纖維化指標比較

2 討論

肝穿刺組織病理學為診斷肝臟纖維化的“金標準”，但其具有可重復性差和創傷性[2]的缺點。血清學檢查具有價格相對廉價，易于重復性檢測，不受患者身體條件等因素的影響[10]，故基于血清學指標建立的無創傷診斷模型對肝纖維化的臨床診斷具有很大的實用價值[11]。

國外多數肝纖維化無創模型對S0—S1期、S4期診斷價值較高，而對S2、S3期中等程度肝纖維化評估能力較差[12]。SILVA等[13]報道肝損傷可導致GGT升高，EVERHART等[14]認為血清GGT可作為評估肝纖維化的重要參數，ESTRABAUD等[15]認為GGT存在于一些器官中，主要存在于肝臟，并作為對肝臟臨床試驗診斷的一種常用指標。

FCI是由AHMAD等[7]提出，最開始是用于慢性丙型肝炎肝纖維化診斷，后由LIU等[2]用于與慢性乙型肝炎肝纖維化GP模型診斷比較，發現FCI與慢性乙型肝炎肝纖維化無相關性(P>0.05)；LEMOINE等[6]創建GPR模型，對西非地區慢性乙型肝炎顯著性肝纖維化具有較高診斷價值(AUROC 0.80,95.00%CI0.72～0.88)。

本研究通過相關分析，得出Alb和GGT與肝纖維化等級獨立相關，創建由2種血清學指標構成的一種新穎診斷模型——GA模型，并發現GA模型對慢性乙型肝炎肝纖維化具備診斷價值，對顯著性肝纖維化的AUROC值為0.776，診斷效能較高，明顯高于FCI模型的AUROC(0.690，P=0.017)，GA模型雖與GPR模型AUROC值(0.774，P=0.001)差異不大，但GA的截斷值及敏感度(0.58、75.00%)高于GPR的截斷值、敏感度(0.53、65.00%)，GPR模型對乙型肝炎肝纖維化同樣具備一定程度診斷價值，這與LEMOINE等[6]研究一致。FCI對慢性乙型肝炎具有診斷價值，與LIU等[2]研究觀點不一致。對于進展性肝纖維化，GA、GPR、FCI模型的AUROC分別為0.855、0.769、0.709，GA模型的AUROC明顯高于其他模型，并且截斷值最大為0.67。

筆者還發現本研究中GGT與Alb兩個變量與肝纖維化程度有一定變化關系，即GGT隨著肝纖維化程度加深也逐步升高，而Alb隨著肝纖維化程度升高而降低，這種變化趨勢與臨床符合，因為人體血清中的GGT大部分來源于肝臟膽道系統，Alb極大部分由肝臟細胞產生，纖維化的肝臟產生Alb能力下降，而膽汁排出受阻導致GGT升高，且與SILVA等[13]研究一致。然而，由于筆者所在省份經濟落后，致醫院近數年行肝活檢病例數較少，不足以行驗證試驗進一步驗證上述結果，在今后的研究中，仍需繼續收集大量數據進行驗證。

綜上所述，GA、GPR、FCI無創診斷模型對慢性乙型肝炎肝纖維化均有診斷價值，而且GA模型對顯著性及進展性肝纖維化診斷價值較高，可以應用于臨床。未來也可通過數據研究評估GA模型對慢性丙型肝炎是否有診斷價值。