益氣祛風通絡法對冠心病PCI術后患者血管炎性反應和內皮功能的影響

李洋， 劉炳， 白雪， 羅鋼， 董麗， 楊思進

（西南醫科大學附屬中醫醫院，四川瀘州 646000）

冠心病（coronary heart disease，CHD）即冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，是指冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或因冠狀動脈功能性改變（痙攣）導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，亦稱缺血性心臟病[1]。冠心病是危害人類健康的重大疾病，位居全球死亡原因的首位。目前，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已經成為治療冠心病的重要手段。術后盡管在規律抗凝、抗血小板聚集、調脂、擴張血管等治療的情況下，急性心肌梗死、心力衰竭等并發癥發生率仍達20%～30%[2]。既往研究[3]發現，在圍手術期及手術后予以中醫藥干預治療，可以改善臨床癥狀和中醫證候，預防和減少術后并發癥，改善遠期終點事件。蛭龍活血通瘀膠囊是西南醫科大學附屬中醫醫院院內制劑，具有益氣祛風通絡之功效。江玉等[4]的實驗研究發現，蛭龍活血通瘀膠囊可改善血管的舒張功能及微循環狀態，增加心肌細胞氧供；李長江等[5]的研究發現，蛭龍活血通瘀膠囊能促進模型大鼠心肌梗死后骨髓的內皮祖細胞向外周血動員；而彭娟[6]的臨床研究發現，蛭龍活血通瘀膠囊對PCI術后患者的心臟功能有一定的保護作用。本研究通過觀察蛭龍活血通瘀膠囊對PCI術后患者血清基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、內皮素（endothelin，ET）、一氧化氮（NO）、可溶性CD40配體（sCD40L）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平的影響及對主要心血管不良事件的防治情況，旨在驗證蛭龍活血通瘀膠囊對冠心病PCI術后患者血管炎性反應、血管內皮功能的改善情況及防治PCI術后主要心血管不良事件的有效性和安全性，為蛭龍活血通瘀膠囊的進一步推廣應用提供臨床證據，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2018年1月至2018年6月西南醫科大學附屬中醫醫院收治的經冠脈造影確診為冠心病且中醫辨證分型屬于氣虛血瘀型的患者，共60例。所有患者均在局麻下行PCI術。采用隨機數字表將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各30例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 （1）西醫診斷標準：冠心病的診斷參照中華醫學會心血管病學分會制定的《2007冠心病診斷與治療》中的有關規定：冠狀動脈造影顯示，冠狀動脈的主要分支至少有一支直徑狹窄≥50%。若造影結果顯示有1支或多支冠脈血管狹窄程度≥70%，則需要行支架植入術。（2）中醫辨證標準：根據《介入術后冠心病中醫證候診斷標準的評價》[7]中氣虛血瘀的辨證標準。氣虛證：癥狀動則加重3分，乏力2分，氣短2分，舌淡1分，總分大于5分可診斷為氣虛證。血瘀證：固定性胸痛或心前區不適4分，舌暗或有瘀斑瘀點4分，口唇紫暗或有瘀斑瘀點3分，舌下靜脈迂曲或怒張或色紫暗2分，總分大于3分可診斷為血瘀證。同時符合氣虛證和血瘀證的診斷標準可診斷為氣虛血瘀證。

1.2.2 納入標準 ①年齡18～80歲；②符合上述冠心病的西醫診斷標準；③中醫證型為氣虛血瘀型；④在局麻下行PCI術；⑤知情并同意參加本研究的患者。

1.2.3 排除標準 ①既往有心肌梗死病史，目前為陳舊期的患者；②入組前30 d內行冠脈介入手術，或既往實施過心臟冠脈搭橋手術的患者；③合并其他疾病，如嚴重心功能不全、心臟瓣膜疾病、心肌病、感染性疾病、凝血和/或造血系統異常、肝功能衰竭、慢性腎功能衰竭、惡性腫瘤、嚴重腦血管及外周血管疾病的患者；④近期服用過糖皮質激素或免疫抑制劑的患者；⑤2周內有較大創傷進行過外科手術的患者；⑥臨床信息資料缺失，影響療效評價的患者。

1.3 治療方法 PCI術后，2組患者均給予冠心病常規治療，包括雙聯抗血小板聚集、抗凝、調脂穩定斑塊、控制心室率、控制血壓等。試驗組在常規治療的基礎上加用蛭龍活血通瘀膠囊治療。用法：蛭龍活血通瘀膠囊（由黃芪、水蛭、地龍、大血藤、桂枝組成，具有益氣祛風通絡之功效；批準文號：川藥制字Z20070528），口服，每次1.2 g，每天3次。2組患者均在連續治療6個月后評估療效。

1.4 觀察指標

1.4.1 生化指標 檢測人員分別在2組患者PCI術前、術后24 h、術后6個月各取5 mL空腹靜脈血，以3 000 r/min離心機離心10 min，取上清液送至本院研究中心-80℃冰箱保存。采用免疫透射比濁法測定hs-CRP，試劑盒購自上海藍基生物公司。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清MMP-9、ET、NO和sCD40L水平，試劑盒購于上海橋杜生物科技有限公司。

1.4.2 主要心血管不良事件 觀察2組患者PCI術后主要心血管不良事件發生率，包括復發心絞痛、惡性心律失常、急性心衰、非致命性心肌梗死、心源性死亡、靶血管再次血運重建。

1.5 統計方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計處理。計數資料用率或構成比表示，組間比較釆用χ2檢驗。計量資料用均數±標準差(±s)表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 試驗組30例患者中，男22例，女8例；平均年齡（60.76±9.42）歲；有吸煙史19例；有飲酒史5例；合并基礎疾病：高血壓23例，糖尿病8例，血脂異常11例；病變支數：單支血管病變13例，兩支血管病變12例，多支血管病變5例。對照組30例患者中，男19例，女11例；平均年齡（64.50±11.03）歲；有吸煙史15例；有飲酒史9例；合并基礎疾病：高血壓16例，糖尿病10例，血脂異常11例；病變支數：單支血管病變16例，兩支血管病變11例，多支血管病變3例。2組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、病變支數及合并基礎疾病等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者PCI術前、術后24 h、術后6個月MMP-9、hs-CRP、ET、NO、sCD40L水平比較 表1～5結果顯示：PCI術前，2組患者血清MMP-9、ET、NO、sCD40L、hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。術后24 h，2組患者ET、hs-CRP水平升高，MMP-9、NO、sCD40L水平下降，與術前比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；組間比較，試驗組的NO水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），而2組患者MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。術后6個月，2組患者MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平均下降，NO水平均升高，與術前及術后24 h比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），且試驗組的MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平低于對照組，NO水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 2組患者PCI術前、術后24 h、術后6個月血清MMP-9水平比較Table 1 Comparison of serum MMP-9 level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (±s)

表1 2組患者PCI術前、術后24 h、術后6個月血清MMP-9水平比較Table 1 Comparison of serum MMP-9 level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (±s)

①P＜0.05，與術前比較；②P＜0.05，與術后24 h比較；③P＜0.05，與對照組同期比較

術后6個月218.5± 68.0①②③258.1± 73.1①②2.20＜0.05組別試驗組對照組N/例30 30 tP--MMP-9[ρ/（ng·mL-1）]術前385.0±91.7 419.7±74.4 1.60 0.10術后24 h 325.1±77.4①355.5±63.5①1.70 0.10

表2 2組患者PCI術前、術后24 h、術后6個月血清sCD40L水平比較Table 2 Comparison of serum sCD40L level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (-x±s)

表3 2組患者PCI術前、術后24 h、術后6個月血清ET水平比較Table 3 Comparison of serum ET level in the two groups before PCI，and 24h and6 months after PCI (-x±s)

2.3 2組患者主要心血管不良事件發生率比較 表6結果顯示：試驗組有3例發生心血管不良事件，占13.3%；對照組有11例發生心血管不良事件，占36.6%，主要為復發心絞痛。試驗組的主要心血管不良事件發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組患者PCI術前、術后24 h、術后6個月血清NO水平比較Table 4 Comparison of serum NO level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (-x±s)

表5 2組患者PCI術前、術后24 h、術后6個月血清hs-CRP水平比較Table 5 Comparison of serum hs-CRP level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (-x±s)

表6 2組患者主要心血管不良事件發生率比較Table 6 Comparison of the incidence of the major cardiovascular adverse events in the two groups [n/例（p/%）]

3 討論

近年來，我國冠心病的發病率逐年上升，PCI術是目前治療冠心病的最直接有效的方法，能及時進行血運重建，挽救冠心病患者的生命，顯著提高患者的生活質量。但是缺血心肌組織血流恢復后，又易出現心肌再灌注損傷，進一步損傷心肌細胞，加之支架置入術對動脈血管壁產生機械損傷，觸發強烈的局部和全身炎癥反應。研究[8]已經發現，炎癥反應的激活與不良的臨床結果有關。

hs-CRP是最廣為人知和廣泛使用的心血管風險評估的炎癥標志物。波蘭的一項研究[9]顯示，hs-CRP與急性冠狀動脈綜合征患者PCI術后數年的不良心血管事件有關，可能成為提高患者風險分層的有用臨床生物標志物。PCI術后hs-CRP水平升高與支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的風險增高有關，術后hs-CRP水平是ISR的獨立危險因素[10-11]。MMP-9屬于MMPs的明膠酶亞家族，是已知的切割基質底物的含鋅內切蛋白酶，參與細胞外基質的生理降解、組織修復和重塑，MMP-9可通過PMA途徑激活、促進血管內皮祖細胞（EPCs）對缺血誘導的新血管形成[12]。MMP-9在動脈粥樣硬化斑塊中大量表達，細胞外基質（ECM）通過其特定的降解作用導致動脈粥樣硬化斑塊的破裂和脫落，導致組織和器官梗死，血清MMP-9高表達水平與心血管不良結果相關[13]。sCD40L被認為是血小板活化的標志物。血清sCD40L水平與動脈斑塊的穩定性有關，較高水平的血清sCD40L可能表明斑塊易損或已破裂[14]。循環sCD40L水平升高是心血管疾病的可靠預測指標，sCD40L水平在血管并發癥如動脈粥樣硬化[15]、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[16]、急性冠狀動脈綜合征[17]的發生發展中起重要作用。sCD40L可作為反映血管內皮和血小板活化程度的ISR的潛在生物標志物[18]。

血管內皮功能損傷與冠心病的發生發展密切相關。NO和ET均是由血管內皮細胞分泌的血管活性物質，NO是由一氧化氮合酶（NOS）酶解L-精氨酸為L-瓜氨酸而產生的一種內皮衍生的舒張因子，具有強大的擴血管功能，NO是心血管系統中的重要信號傳遞因子，其有益心血管作用依賴于其對冠狀血管張力、心肌細胞收縮性、單核細胞黏附、血小板聚集和成纖維細胞以及平滑肌細胞增殖的調節。內皮細胞的功能紊亂和早期動脈粥樣硬化可能是由于NO水平降低引起的，NO在冠心病的發病機制中起重要作用[19]。ET是最有效的內源性血管收縮劑，參與動脈粥樣硬化的各個階段，包括增加細胞外基質的合成和泡沫細胞的形成。NO和ET的動態平衡對維持基礎血管張力及心血管系統穩態起重要作用。本研究結果顯示，術后6個月，試驗組患者的血清hs-CRP、MMP-9、sCD40L、NO、ET水平較對照組明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），表明蛭龍活血通瘀膠囊可進一步改善血管內皮功能，對抗PCI術后的血管炎癥反應。

冠心病屬于中醫“胸痹心痛”“卒心痛”等范疇。其病位在心，與肝脾腎相關，為本虛標實、虛實夾雜之證，本虛主要是心臟陰陽氣血不足及臟腑虧虛，標實主要為氣滯、血瘀、寒凝、痰濁等痹阻心脈，心脈失養，不通則痛。冠心病及冠心病PCI術后患者均以氣虛血瘀證最常見。蛭龍活血通瘀膠囊由黃芪、水蛭、地龍、大血藤、桂枝組成，具有益氣祛風通絡之功效。本方重用黃芪為君藥，以地龍、水蛭搜筋剔骨、化頑痰瘀血，大血藤祛風活血通絡，三者協同共為臣藥，共奏化瘀活絡、補血活血之功，佐以桂枝，溫通經脈、助陽化氣。現代藥理研究發現，蛭龍活血通瘀膠囊具有抗炎、抗血小板聚集、抗凝、抗動脈粥樣硬化、抗氧化、調脂、心臟保護、改善血液循環等作用。近年來，蛭龍活血通瘀膠囊廣泛用于冠心病及冠心病PCI術后的治療，其對PCI術后患者的心臟功能有一定的保護作用。蛭龍活血通瘀膠囊能改善心臟結構和功能，抑制心肌局部血管緊張素Ⅱ及其受體等蛋白表達，以及心肌細胞外基質的生成和沉積[20]。此外，蛭龍活血通瘀膠囊能有效促進心肌梗死大鼠骨髓的EPCs向外周血動員；促進血清血管內皮生長因子（VEGF）表達及維持VEGF高分泌狀態，促進心肌梗死邊緣區新生血管形成[21]。本研究針對行PCI術的冠心病患者采取了兩種治療方案進行干預，結果顯示2組患者治療后血清MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平均下降，NO水平上升，提示兩種治療方案均能降低PCI術后炎癥反應，其中試驗組治療后血清MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平低于對照組，NO水平高于對照組，表明蛭龍活血通瘀膠囊能進一步降低炎癥反應，保護血管內皮功能。

PCI術后心肌損傷、炎癥反應容易引起主要心血管不良事件，嚴重時危及患者的生命。本研究發現，治療后，試驗組的主要心血管不良事件發生率顯著低于對照組（P＜0.05），表明蛭龍活血通瘀膠囊能降低不良事件的發生，其機制可能與降低MMP-9、sCD40L、hs-CRP等炎癥反應指標，以及降低ET和升高NO而改善內皮功能有關。但本研究也有局限性，如納入的樣本量少，療程短，未來可進行大樣本、多中心、延長隨訪時間做進一步分析。

綜上所述，蛭龍活血通瘀膠囊能降低PCI術后血管炎性反應，改善血管內皮功能，減少主要心血管不良事件的發生。