破格救心湯真空袋用法的用藥安全性研究

盧曉鵬， 徐國峰， 溫姍， 顏芳， 黃臻

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫院，廣東廣州 510370）

破格救心湯是當代中醫的脊梁李可先生始創，經其40多年的臨床實踐而逐漸脫胎定型。在其著作《李可老中醫急危重癥疑難病經驗專輯》[1]中，記載了大量使用該方治療急危重癥的驗案。而在廣東省中醫院中醫經典臨床應用研究基地，目前共開放病床40張，是全國目前唯一一個以中醫為主導理念治療急危重癥的臨床實踐和科研平臺。在臨床實踐過程中，我們挖掘、運用和創新了李可老中醫的經驗，將破格救心湯提前煎煮好，再把每劑中藥煎液裝于2個真空袋中，平均每袋約150 mL，然后存放于科室冰箱4℃冷藏，以備搶救使用。當有患者入院時或住院期間出現急性心衰、膿毒癥休克等急危重癥時，優先取出貯藏于冰箱的破格救心湯真空袋搶救用藥并加熱后，快速給藥。臨床實踐中顯示該治療手段有良好的治療效果，但是對于使用真空袋包裝的破格救心湯，方中炮天雄用量高達120 g，對可能出現的不良反應缺乏客觀評價，對使用后的療效及安全性缺乏客觀的臨床觀察，因此，本課題組回顧性分析總結了使用破格救心湯真空袋用法的病案，以進一步評估其臨床應用的安全性，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月1日至2017年6月30日期間廣東省中醫院芳村醫院內五科收治的，入院時或住院期間出現急性心衰、膿毒癥休克等急危重癥，并服用過破格救心湯真空袋包裝用藥的患者（不限病種）為研究對象，共納入患者96例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 ①不限病種，診療時有參考各病種的相關指南或行業標準中的中西醫診斷標準；②入院時或者住院期間出現急性心衰、膿毒癥休克等急危重癥，并服用過破格救心湯真空袋包裝用藥；③年齡大于18歲；④本人和家屬知情且同意服用超常規劑量及有一定毒性的處方用藥，并簽署知情同意書的患者。

1.2.2 排除標準 ①不能閱讀或不能理解和配合研究的患者；②年齡小于18周歲，無民事行為能力的患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④失訪或拒絕配合電話隨訪的患者；⑤合并有腫瘤、血液病、嚴重腎功能損害或正在行透析治療的患者。

1.3 方藥組成和真空袋包裝的制作、性狀規格及保存 破格救心湯的方藥組成及劑量統一如下：炮天雄120 g、干姜60 g、炙甘草60 g、生山萸肉120 g、龍骨30 g、牡蠣30 g、磁石30 g、紅參30 g，由廣東省中醫院芳村醫院中藥房統一煎煮并制成150 mL的真空袋包裝2袋，然后存放于冰箱4℃冷藏，有效期為1個月。具體煎煮方法：中藥經清洗、浸泡后，加水2 000 mL，武火煮開后，改文火煎煮2 h，煎取300 mL。真空袋包裝的性狀規格及保存：（1）性狀：常溫下呈灰色或深咖啡色液態藥汁，冷凍狀態下會出現透明片狀結晶，加熱煮沸后恢復液態。（2）規格：每劑中藥煎液（約300 mL）裝于2個真空袋中，平均每袋約150 mL。（3）貯備：①專用冰箱：科室專用冰箱，用于貯存真空袋以備搶救使用；②存放條件：4℃冷藏；③保存期：1個月。

1.4 服藥后出現排病反應分級方式及處理流程 通過查閱文獻未發現相關附子中毒或者服用中藥后出現不良反應的程度分級，因此，本研究按廣東省中醫院芳村醫院內五科根據臨床經驗制定的服藥后出現中藥不良反應或排病反應的分級方式，根據排病反應的強度分為A、B、C 3級。（1）C級（輕度）：反應程度輕，可耐受，如輕微腹瀉（每天3～5次），輕微頭暈、四肢麻木、惡心等，處理上主要給予加強宣教，預防跌倒，適當延長服藥間隔或減少服藥量，同時繼續觀察藥后反應，預防反應升級。（2）B級（中度）：反應較C級重，但較A級輕，如輕度頭暈，但存在跌倒風險；腹瀉、嘔吐相對較重，但沒有危及生命，生命體征平穩；四肢麻木比較重，但不影響活動；輕度胸悶心慌、自覺呼吸急促等。處理時在C級基礎上，適當限制患者活動，以臥床休息為主，根據情況，予以吸氧、心電監測及適當補液處理。（3）A級（重度）：反應最劇烈，出現劇烈嘔吐、腹瀉，無法進食，甚至脫水、血壓下降，最嚴重者可出現休克類癥狀，如四末厥冷、全身大汗，血壓下降等；重度頭暈，起則暈倒（瞑眩反應），暈倒前多無先兆，多為突發暈倒，尤其是大便后起身時，暈倒時間較短，多為幾秒鐘，可自行蘇醒；或出現明顯心慌心悸，心電監測可見頻發心房纖顫、室性或室上性心動過速等心律失常，多為一過性表現，如果血流動力學穩定，多可自行恢復。處理時在C級和B級基礎上，絕對臥床，停服當天中藥，開通靜脈通道，必要時轉重癥監護室監護治療。

1.5 研究方法

1.5.1 病例檢索及信息采集 登錄廣東省中醫院住院系統，搜集相關病案，應用病例信息報告表，記錄患者基本情況；服藥前后的血常規、尿常規、糞便常規、肝功能、腎功能、心電圖結果及住院期間治療效果。因本研究屬回顧性研究，因此服藥前后各指標的采集時間點，以服藥前后相差最短時間為主。應用藥后反應表記錄出現反應時分級及處理方法。

1.5.2 數據庫的建立 使用EpiData 3.1進行回顧性病例報告表信息的數據錄入、清理和管理，建成數據庫。錄入完畢后再次核對，以確保錄入數據的準確性。

1.6 統計方法 采用SPSS 20.0統計軟件處理相關數據。計量資料服從正態分布的以均數±標準差(-x±s)描述，不服從正態分布的以中位數和四分位數間距[P50（P25，P75）]描述；計數資料采用頻數（構成比）進行描述。如數據符合正態分布且方差齊者，采用兩獨立樣本t檢驗進行組間比較，采用配對樣本t檢驗進行組內比較；如數據不符合正態分布和方差齊性者，采用Mann-whitney U檢驗進行組間比較，采用Wilcoxon檢驗進行組內比較。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入96例患者，其中男性60例，占62.5%，女性36例，占37.5%，男女性別比例約為1∶1.67。年齡方面，最小38歲，最大91歲，平均（72.67±12.00）歲，其中年齡段以70～85歲老年人居多。發病原因方面，感受外邪發病49例，損耗因素發病23例，合并情志因素9例，而感受外邪中，以寒邪為主。其中有吸煙、酗酒不良生活習慣的分別為35例和11例患者。

2.2 中醫診斷情況 96例患者中，中醫診斷方面主要包括了心衰病、肺脹、胸痹、喘證、中風—中經絡、心悸、厥證、眩暈、發熱、肺熱病、風痱、痹證、癡呆、腹痛、昏迷、淋證—熱淋、蛇串瘡、水腫、虛勞共19個，各中醫診斷出現的例數及所占百分比見表1。

表1 96例患者的中醫診斷情況Table 1 Traditional Chinese medicine diagnosis for 96 cases of the patients

2.3 西醫診斷情況 96例患者的西醫診斷方面以循環系統疾病、呼吸系統疾病、神經系統疾病為主，出現了呼吸衰竭、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病伴急性加重、肺部感染、吸入性肺炎、發熱、2型糖尿病、2型糖尿病腎病、病毒性腦炎后遺癥、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、冠狀動脈硬化性心臟病（冠心病）、可疑冠心病觀察、心臟瓣膜病、擴張型心肌病、不穩定型心絞痛、心律失常、肺源性心臟病、風濕性心臟病、大腦后動脈狹窄、動脈硬化性腦病、短暫性腦缺血發作、急性腦梗死、腦梗死后遺癥、感染性多器官功能障礙、休克、高血壓病、高脂血癥、慢性腎臟病、不完全性腸梗阻、單純性皰疹、電解質紊亂、慢性胃炎、泌尿道感染、癡呆等多種疾病，各西醫診斷出現的例數及所占百分比見表2。

2.4 96例患者治療前后血常規評估 表3和表4結果顯示：96例患者治療前后的白細胞計數（WBC）、紅細胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）等血常規指標的水平情況及正常與否情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 96例患者的西醫診斷情況Table 2 Western medicine diagnosis for 96 cases of the patients

2.5 96例患者治療前后二便常規情況評估 表5結果顯示：96例患者治療后二便常規各項指標的轉正常率均高于轉異常率，其中以尿白細胞和尿潛血的改善最明顯，分別為18.75%和12.50%。

2.6 96例患者治療前后肝功能評估 表6和表7結果顯示：96例患者治療前后的谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）等肝功能指標的水平情況及正常與否情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.7 96例患者治療前后腎功能評估 表8和表9結果顯示：96例患者治療前后尿素氮（BUM）、肌酐（Cr）等腎功能指標的水平情況及正常與否情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 96例患者治療前后血常規水平情況Table 3 Results of routine blood test for 96 cases of the patients before and after treatment

表4 96例患者治療前后血常規正常與否情況Table 4 Incidence of routine blood test results normal or abnormal in 96 cases of the patients before and after treatment

2.8 96例患者治療前后心電圖情況 患者治療前心電圖異常有56例，其中具有臨床意義的37例，主要以心房顫動、ST-T段異常、竇性心動過緩、Q-T間期延長、偶發房性早搏、室性早搏等為主。治療過程中，未記錄異常心電圖結果，治療后剔除死亡心電圖1例，其中治療前后均有心電圖描述的有77例，前后均正常的30例，正常轉異常和異常轉正常的均有4例，心電圖轉異常率和轉正常率均為5.19%（4/77）。

2.9 嚴重不良反應情況 患者治療后均未發現急性腦血管事件、重大內分泌系統疾病、重大呼吸系統疾病等。

表5 96例患者治療前后二便常規正常與異常轉化情況Table 5 Results of transformation of normal and abnormal routine urine and stool test for 96 cases of the patients before and after treatment

表6 96例患者治療前后肝功能水平情況Table 6 Hepatic function levels in 96 cases of the patients before and after treatment

表7 96例患者治療前后肝功能正常與否情況Table 7 Incidence of hepatic function normal or abnormal in 96 cases of the patients before and after treatment

2.10 不良反應案例分析 96例患者在治療的過程中，死亡2例，排除與用藥相關；其余94例患者出現不良反應共4例，其中B級3例，C級1例。分別如下：

病案1：17號患者，男，69歲，入院時間：2016年7月14日，主要診斷：冠心病。患者入院后服用破格救心湯真空袋約1 h后出現四肢麻痹，輕微頭暈，少許胸悶心悸，無惡心嘔吐，無惡寒發熱；患者情緒較焦慮、煩躁，當時測血壓145/75 mmHg，心率93次/min，考慮為排病反應，評級C級。囑患者放松心情，調暢情志，并予針刺治療，經干預后患者癥狀緩解。治療前后血常規、肝腎功能均屬正常，心電圖治療前提示快速型房顫，治療后提示同前。

表8 96例患者治療前后腎功能水平情況Table 8 Renal function levels in 96 cases of the patients before and after treatment

表9 96例患者治療前后腎功能正常與否情況Table 9 Incidence of renal function normal or abnormal in 96 cases of the patients before and after treatment

病案2：33號患者，女，67歲，入院時間：2016年12月29日，主要診斷：心力衰竭。患者入院后服用破格救心湯真空袋約1 h后出現左胸上部胸悶徹背，寒顫，肢體麻木，畏寒，自內而發，口中吐冷氣，嘔吐胃內容物1次，腹瀉1次。予查床邊心電圖未見惡性心律失常或心肌缺血改變，血壓129/78 mmHg，心率84次/min，脈搏平穩，患者生命體征平穩。考慮患者為體內陽氣鼓動，邪正相交，正氣引動體內伏寒外出，故出現寒顫、肢體麻木冰冷、呃逆、嘔吐等癥狀，為B級排病反應。囑患者臥床休息，予低流量給氧，床邊心電監測，并予微針針刺輔助治療。患者不適持續約3 h，夜間可安靜入睡。治療前后血常規、二便常規、腎功能均屬正常，治療前肝功能：AST：29.0 U/L、ALT：14.0 U/L、TBIL：84.1μmol/L，治療后肝功能：AST：47.0 U/L、ALT：52.0 U/L、TBIL：57.4μmol/L。考慮與患者心力衰竭肝淤血引起的肝功能異常有關，與用藥的相關性判斷為可疑。

病案3：53號患者，女，56歲，入院時間：2016年11月10日，主要診斷：2型呼吸衰竭。患者服中藥后1 h左右出現肢體麻木，頭暈汗出，四肢乏力，繼而嘔吐痰涎，18∶45測血壓93/50 mmHg，考慮為B級排病反應。予囑患者臥床休息，防跌倒，暫停服用中藥。患者經休息后癥狀減輕，20∶00復測血壓111/62 mmHg，其余生命體征平穩。治療前后血常規、肝腎功能、心電圖均未見明顯異常。

病案4：68號患者，女，65歲，入院時間：2016年5月10日，主要診斷：心動過緩。患者服藥后1.5 h后，16∶40患者訴感有頭昏、欲嘔、發冷及手心出汗情況，但無胸痛、心悸等不適。查體：神志清楚，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率：56次/min，律齊。腹軟，無壓痛。考慮為排病反應B級，給予患者低流量氧氣吸入。18∶00查看患者，所訴上述癥狀緩解。治療前后血常規、肝腎功能均未見明顯異常。心電圖前后均提示心動過緩。

3 討論

李可老中醫在探索仲圣先師六經八綱辨證的理、法、方、藥，及借鑒后世醫家成功經驗的基礎上，創制了破格救心湯，而在此過程中，超常破格用藥，闖出一條新路。“惟思將來也，事事皆其所未經者，故常敢破格。”此方[1]正是突破兩大難關：第一點，后世歷代醫家用傷寒方，劑量過輕，而《中國藥典》更指出，附子入湯劑常用劑量為3～15 g。第二點，皆因古今本草書中，皆言附子有大毒，使許多醫家因畏懼附子毒性而不敢使用。本方脫胎于《傷寒論》四逆湯類方，由四逆湯合參附龍牡救逆湯及張錫純的來復湯，破格重用附子，增強了古代四逆湯類方回陽救逆的功效，并在此基礎上加入了麝香、龍骨、牡蠣、磁石，使得本方具備了扶正固脫、活血化瘀、開竅醒腦的功能，以復蘇高級神經功能，救治呼吸循環衰竭，糾正全身衰竭狀態。方中善用大劑量附子溫陽救逆，而現代醫家如惲鐵樵[2]、祝味菊[3]、吳佩衡[4]、范中林[5]、盧崇漢[6]等善用附子，對于危急重證，其用量通常會突破常規劑量，大多為30～100 g，甚至大于120 g，最高有報道500 g之多。因此，大劑量附子是該方能起到回陽救逆作用的關鍵。廣東省中醫院中醫經典科在實踐中醫救治急危重癥的過程中，挖掘、運用及創新了李可老中醫的經驗，于原方去昂貴和難求的麝香后，將大劑量破格救心湯提前規范煎煮好，裝在2個真空袋中，平均每袋約150 mL，存放于科室冰箱4℃冷藏。對在急診入院或住院期間出現急性心衰、膿毒癥休克等急危重癥的患者，優先取冰箱貯藏的真空袋搶救用藥并加熱后，快速給藥。

回顧現代研究文獻發現，王立巖等[7]證明炮制前后附子均具有強的正性肌力作用。李煥彬等[8]發現破格救心湯可能是通過調控細胞因子網絡系統，從而起到保護心肌、改善心衰作用。梁逸強等[9]研究發現破格救心湯能改善心肌梗死后心力衰竭患者的心肌細胞凋亡。王昱[10]也在研究中發現破格救心湯對心跳驟停后復蘇的心肌能起到有效的保護作用。劉慧等[11]發現破格救心湯在治療中有類激素的效果。黃臻[12]的研究發現，治療組54例加用破格救心湯治療的心力衰竭患者，住院次日的中醫證候評分和6個月隨訪的復發再入院率、復發住院次數等方面均明顯優于常規治療的對照組（P＜0.01或P＜0.05），表明其療效確切，且遠期預后良好。本研究亦發現破格救心湯在改善循環衰竭，糾正心力衰竭上有確切的療效。經本研究總結發現，在應用破格救心湯的中醫診斷方面，96例患者中，涉及病種多達19種，其中以心肺系統為主，占比在前5位的分別為心衰病、肺脹、胸痹、喘證及中風—中經絡。應用破格救心湯的西醫診斷方面以循環系統疾病、呼吸系統疾病、神經系統疾病為主，出現了冠心病、急性心力衰竭、高血壓病、慢性阻塞性肺疾病伴急性加重、呼吸衰竭、肺部感染、慢性心力衰竭、腦梗死后遺癥等疾病。

呂佳康等[13]研究發現，附子中毒的臨床癥狀多為口舌及肢體麻木，胸悶，呼吸困難，咽喉、食管、胃均有燒灼感，煩躁不安，心慌，同時伴有惡心、嘔吐等；體征主要表現為流涎，脈搏減慢，如同大醉，皮膚蒼白，瞳孔略大，對光反射遲鈍，膝反射遲鈍，呼吸急促，四肢及頸部肌肉痙攣，肢體濕冷，眼瞼顫動，心律不齊、有期前收縮等。有近35篇文獻[14]報道了附子的不良反應，涉及111例患者。在文獻中出現頻率較高的是神經系統和心血管系統的癥狀，如口舌及肢體麻木、頭暈頭痛、胸悶心悸等，與國外學者的報道一致。其他嚴重不良反應還包括死亡1例、腦梗死1例、心跳驟停1例。在這35篇報道附子不良反應的文獻中，有29篇（占82.86%）報道了附子發生不良反應的時間：服用附子后最短5 min即發生不良反應，45例不良反應出現在服用附子后30 min內，最長為15 d。鄧燁等[15]指出烏頭堿的致死量為3～4 mg，通過口服0.2 mg就會發生中毒。但值得注意的是，附子的不良反應的發生存在個體差異。楊雪等[16]通過檢索1953年1月至2017年5月附子不良反應的相關文獻，篩選出相關文獻75篇，涉及附子不良反應共508例。在進行分類及統計后發現，附子不良反應累及心血管系統、神經系統、消化系統、呼吸系統、全身性損害、視覺損害和泌尿系統等。口服使用以心血管系統損害最為突出，其次相繼或同時出現胃腸系統損害、神經系統損害，而外用則以局部皮疹為主。心血管系統損害主要表現為心律失常、心悸、血壓下降、血壓升高、心慌等，嚴重可致心臟驟停；神經系統損害主要表現為四肢發麻、口舌發麻、抽搐、煩躁、頭暈、語言障礙等，嚴重可致精神紊亂、意識模糊、昏迷；消化系統損害主要表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃脘不適等癥狀；呼吸系統損害主要表現為胸悶、呼吸困難、氣短、呼吸急促等，嚴重可致呼吸驟停；全身性損害主要表現為乏力，嚴重可致休克；視覺損害主要表現為視物模糊；泌尿系統損害主要表現為尿頻、腎功能損害。但附子的典型不良反應癥狀主要還是四肢發麻、口舌發麻、心律失常等，文獻中多數患者經及時治療后預后良好。

本研究結果顯示，患者治療前后均未發現血液、肝腎、心臟、消化、泌尿等系統毒性證據，提示大劑量附子用藥臨床上有一定安全性。但存在藥后反應的案例，96例患者在治療的過程中，死亡2例，排除與用藥相關；其余94例患者出現不良反應共4例，其中B級3例，C級1例。主要表現有肢體麻木、輕微頭暈、少許胸悶心悸、嘔吐痰涎、嘔吐、頭暈、汗出，在經科室排病反應流程處理后，患者不適均可緩解。4例患者中，平均年齡在64歲左右，其中心血管疾病占了3例，出現不良反應時間在1～1.5 h之間，既往合并心律失常2例，出現肢體麻木2例，胸悶2例，頭暈2例，嘔吐1例，腹瀉1例，畏寒2例；呼吸系統疾病患者以肢體麻木乏力、頭暈、嘔吐痰涎為主。因此提示，有心血管系統疾病的老年患者應在1～1.5 h之間注意是否出現類似的不良反應。而出現類似藥后反應，目前本科室的反應分級方式及處理流程值得借鑒。

而服用附子后出現諸如此類的排病反應，從古至今均有類似的報道。《尚書·說命》中記載說：“若藥不瞑眩，厥疾不廖”。梁效銘[17]、陳榮[18]回顧性研究了廣東省中醫院芳村醫院內五科2013年1月至2015年12月收治的2 960例住院患者，其中服用附子后出現瞑眩反應的共154例，其中好轉出院152例，臨床治療總有效率達97.4%；且在出現不良反應的患者中，152例的癥狀在24 h內消失，僅2例超過24 h癥狀仍未緩解。因此，在服藥后出現類似反應，很大可能屬于瞑眩反應（排病反應），而其病機為服藥后，正氣得助，正氣與邪氣斗爭而出現的往體外排邪的過程。李可老中醫認為“邪之來路，即是邪之去路”，人體只要一處陽氣不到，便是陰寒之邪藏身之所。而應用附子，或者破格救心湯，能振奮人體陽氣，有托透伏邪之功。如服藥后出現肢體麻木，邪氣多數是從四肢，從肌表向軀干，向內臟侵入的。而排邪時，又會從來的路徑排出去。而肢體麻木一癥，在《傷寒論》中就有記載，在服用白術附子湯后，有出現“其人如冒狀”，而其后囑咐患者“勿怪，即是術、附并走皮中”，有“逐水氣”的緣故。又如服藥后出現嘔吐痰涎，此乃服用破格救心湯后，有振奮陽氣，以噴嚏、咳嗽、嘔吐清水痰涎、流涕等方式，往外排寒的過程。而中藥的所謂“毒性”，其實是中藥的偏性，而中醫治病，正是以藥性之偏，救本氣之偏。李可老中醫正是在救治垂死的心衰患者中，悟出了附子之毒恰恰是起死回生的關鍵所在。