基于“肺與大腸相表里”理論的宣肺通便方治療功能性便秘的療效及對血清SP、NO水平影響研究

盧建珍， 裴靜波， 潘建鋒， 李晶， 周文英

（1.浙江中醫藥大學，浙江杭州 310053；2.杭州市蕭山區中醫院，浙江中醫藥大學附屬江南醫院，浙江杭州 311201）

功能性便秘（functional constipation，FC）是以排便困難、排便次數減少或排便不盡異樣感為主要表現，且不符合便秘型腸易激綜合征（IBS-C）診斷標準的一種功能性腸病[1]。便秘使患者的身心倍受困擾，并可引發較為突出的社會、心理問題，繼而導致患者的生活質量降低；同時，便秘也是誘發結腸癌、心腦血管疾病的重要因素。因此，本課題組基于“肺與大腸相表里”的理論，針對功能性便秘患者，在中醫潤腸通便的基礎上，輔以宣肺降氣，對比觀察其治療功能性便秘的臨床療效，揭示其可能的作用機制，以期為臨床治療提供一種新的方法和科學依據，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2018年3月～2018年12月在杭州市蕭山區中醫院門診及住院部就診的明確診斷為熱結津虧型功能性便秘的106例患者為研究對象。采用隨機數字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各53例。本研究符合醫學倫理要求并經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：功能性便秘的診斷參照羅馬Ⅳ標準[2]，需要排除腸道及全身器質性因素、藥物及其他原因導致的便秘。中醫診斷及辨證標準：參照《功能性便秘中西醫結合診療共識意見（2017年）》[2]中有關熱積秘的診斷標準，中醫證型為熱結津虧型。

1.2.2 納入標準 ①符合上述中西醫診斷標準；②符合熱結津虧型的中醫辨證標準；③自愿參加本研究，簽署知情同意書，并能堅持服用中藥的患者。

1.2.3 排除標準 ①伴有嚴重心、肝、肺、腎功能障礙的患者；②其他原因所致的繼發性便秘或藥物所致的便秘患者；③妊娠期或哺乳期婦女的便秘患者；④過敏體質或對本研究所用藥物過敏的患者；⑤中途退出或隨訪脫落的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予麻仁丸治療。用法：麻仁丸（杭州胡慶余堂藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字Z33020142），口服，每次6 g，每日2次，早晚各服1次，連續服用4周。

1.3.2 觀察組 給予宣肺通便方治療。方藥組成：杏仁12 g、桔梗12 g、瓜蔞9 g、紫蘇子9 g、桑白皮9 g、枳實9 g、厚樸9 g、白芍9 g、甘草5 g。煎服法：由杭州市蕭山區中醫院中藥房統一煎制，每日1劑，常規煎取300 mL并分裝為兩袋，早晚各服1袋，連續服用4周。

1.4 觀察指標及療效評價

1.4.1 療效評價 參照文獻[3-4]。采用尼莫地平法計算：療效指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。分為臨床痊愈、顯效、有效、無效，共4級。臨床痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失，療效指數≥95%；顯效：主要癥狀、體征明顯好轉，70%≤療效指數＜95%；有效：主要癥狀、體征稍改善，30%≤療效指數＜70%；無效：主要癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，療效指數＜30%?？傆行?（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4.2 生活質量評價 便秘患者生活質量自評量表（PAC-QOL）已由Mapi Research Trust授權，量表共分28個條目，涉及患者的生理（3個條目）、社會心理（8個條目）、擔憂（12個條目）、滿意度（5個條目）4個方面內容。可供選擇的答案采用5點Likert法。評分方法：各個條目5點Likert法對應的分數分別為0、1、2、3、4分，累積分數越高，代表生活質量越差[5]。

1.4.3 腸神經遞質測定 治療前后，采集患者空腹靜脈血3～5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上層血清，置于-80℃冰箱保存。血清SP含量采用放射免疫法測定（單位以pg/mL表示），血清NO含量采用硝酸還原酶法測定（單位以mmol/L表示），所有試劑均購自北京晶美生物工程有限公司，嚴格按照說明書的檢測步驟操作。

1.4.4 不良反應觀察 觀察2組患者的腹痛腹瀉、口干、皮疹、頭暈倦怠、惡心嘔吐等不良反應發生情況。

1.5 統計方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差(-x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗，其中有序分類變量（等級）資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 觀察組53例患者中，男24例，女29例；年齡35～65歲，平均（45.75±6.24）歲；病程2～9年，平均（5.12±2.20）年；排便間隔時間 2～8 d，平均（4.72±1.66）d；每次排便時間 20～60 min，平均（33.89±6.19）min。對照組53例患者中，男22例，女31例；年齡36～65歲，平均（46.12±6.30）歲；病程1.5～11年，平均（5.35±2.32）年；排便間隔時間2～7 d，平均（4.52± 1.45）d；每次排便時間 25～60 min，平均（34.07±6.27）min。2組患者的性別、年齡、病程、排便間隔、每次排便時間等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者脫落退出情況 治療期間，觀察組有1例患者脫落，對照組無脫落病例，最終觀察組52例、對照組53例患者完成試驗。

2.3 2組患者臨床療效比較 表1結果顯示：治療4周后，觀察組的總有效率為88.46%，對照組為75.47%，觀察組的總體療效和總有效率均優于對照組，其中總體療效組間比較差異有統計學意義（Z=-2.084，P＜0.05），總有效率組間比較差異無統計學意義（χ2=2.988，P ＞ 0.05）。

2.4 2組患者治療前后PAC-QOL量表評分比較 表2結果顯示：治療前，2組患者PAC-QOL量表中的生理、社會心理、擔憂、滿意度等各維度評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者PAC-QOL量表中的生理、社會心理、擔憂、滿意度等各維度評分均較治療前明顯改善（P＜0.01），且觀察組的改善情況均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 2組患者治療前后血清SP、NO水平比較 表3結果顯示：治療前，2組患者血清SP、NO水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清SP水平均較治療前明顯升高，血清NO水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清SP水平的升高作用和對NO水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.6 不良反應情況 對照組出現惡心1例、腹瀉1例、口干2例，觀察組出現惡心2例、口干1例，2組患者的不良反應均較輕微，均無需對癥治療。

3 討論

功能性便秘是臨床常見病、多發病，屬于中醫學“便秘”“大便難”“脾約”“秘結”等范疇。祖國醫學認為，便秘可分虛實兩證，其基本病機為大腸傳導失司。自古以來，中醫理論就認為肺與大腸存在極為密切的聯系，早在秦漢時期就有典籍對肺與大腸經絡相互絡屬關系進行描述，如《靈樞》曰：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡大腸，還循胃口，上膈屬肺?！闭J為肺與大腸經絡相通，同時認識到肺與大腸在病理上相互影響，肺病及腸，腸病及肺，在治療上，可相互為治。本研究中，對照組所用的麻仁丸最早出于《傷寒論》，有除積瀉熱、潤腸通便的功效，是治療熱積秘的經典用方[2]，故本研究選其作為對照藥。觀察組所用的宣肺通便方主要由桔梗、杏仁、桑白皮、紫蘇子、白芍、瓜蔞仁、枳實、厚樸、甘草等組成。方中杏仁宣肺降氣、潤腸通便，桔梗辛平，宣肺利咽，紫蘇子辛溫，下氣消痰、止咳平喘、潤腸通便，桑白皮甘寒，瀉肺平喘，瓜蔞仁甘寒，清熱化痰、降氣潤腸，上述五藥合用，宣肺而通便，取其正本清源、啟上通下，而收“提壺揭蓋”之功；枳實苦辛寒，可破氣消積、化痰散痞，厚樸苦辛溫，燥濕下氣除滿，二藥合用，以通腑氣；為防辛味藥過多，辛散太過，故加白芍苦酸而性寒，斂陰和營，以收其氣，加甘草以調和諸藥，全方合用，在潤腸通便的基礎上，增宣肺降氣之功效。本研究結果顯示，治療4周后，觀察組的總有效率為88.46%，對照組為75.47%，觀察組的總體療效及總有效率均優于對照組；同時，觀察組在改善PAC-QOL量表中的生理、社會心理、擔憂、滿意度等各維度評分方面也均優于對照組，說明宣肺通便方治療熱結津虧型功能性便秘具有較好療效，能有效提高患者生活質量，而且不良反應輕微，臨床用藥安全性較好。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups [n/例（p/%）]

表2 2組患者治療前后PAC-QOL量表評分比較Table 2 Comparison of PAC-QOL scores in the two groups before and after treatment （-x±s，s/分）

表3 2組患者治療前后血清SP、NO水平比較Table 3 Comparison of serum SP and NO levels in the two groups before and after treatment (-x±s)

功能性便秘根據羅馬Ⅳ標準分為慢傳輸型便秘（STC）、排便障礙型便秘（FDD）、正常傳輸型便秘（NTC）3個亞型，其中STC是最常見的類型。功能性便秘的病因及發病機制尚未完全明了，可能是多種因素相互作用的結果，包括盆底肌協調障礙[6]、肛門括約肌功能障礙[7]、Cajal間質細胞（ICC細胞）功能改變[8-9]、腸道菌群失調[10-11]、激素及神經遞質的異常[9]等；也有研究[12]表明，維生素D缺乏癥、焦慮癥和抑郁癥等也與功能性便秘的發生緊密相關。此外，現代醫學方面，肺—腸軸理論的提出為“肺與大腸相表里”進行了現代延伸，研究者們在組織胚胎學、信號通路、免疫系統及神經—內分泌等方向對肺與大腸的相關性進行了研究，研究結果均表明二者在生理與病理上確實存在著密切聯系。本研究從神經—內分泌方向，從腸神經遞質SP和NO的水平變化上再次證實了肺與大腸是存在客觀的物質相關性的，以此進一步證實了“肺與大腸相表里”理論的科學性。

SP是最早發現的一種神經肽，主要來源于壁內神經叢，是興奮性運動神經元遞質，具有多種生物活性，能增強胃腸蠕動功能，促進人體的胃腸激素及唾液的分泌。有研究[13]發現，SP可以促進體外大鼠結腸平滑肌的自發收縮活動，可以代表性地降低IBKCa（大電導鈣激活鉀通道電流），同時顯著增加ICaL（L型鈣通道電流），這可能是SP調節胃腸蠕動的機制之一。NO是腎上腺素能非膽堿能神經系統的重要遞質，已經證明來自氮能神經元的NO對于胃腸道平滑肌松弛和運動是至關重要的，研究表明NO能使結腸平滑肌產生抑制性連接電位，激活可溶性鳥苷酸環化酶（NO-GC），并通過平滑肌內的cGMP依賴性機制進一步轉導，減少細胞內Ca2+濃度，從而導致平滑肌舒張，胃腸蠕動減弱。Groneberg D等[14]探討關于胃、小腸和大腸（包括括約?。┑奈改c道平滑肌松弛的NO介導機制，認為可能是通過腸道平滑肌層內的特化細胞類型整合氮能信號而實現的。也有研究[15]發現，細菌纖維素（BC）通過降低水通道蛋白（AQP-2、AQP-3和AQP-4）和抑制性神經遞質[NO、一氧化氮合成酶（iNOS）、血管活性腸肽（VIP）和精氨酸加壓素等]的水平，提高興奮性神經遞質[SP和胃動素（MTL）]的分泌水平來改善地芬諾酯誘導的便秘大鼠的便秘情況。Yang B等[16]研究發現，知母多糖可顯著增加胃泌素、MTL、SP、5-羥色胺（5-HT）和VIP的水平，并降低洛哌丁胺誘導的大鼠的NO含量（P＜0.01）。本研究中，觀察組與對照組治療后患者的血清SP水平均明顯升高，NO水平均明顯降低，與臨床療效和便秘患者生活質量有良好的匹配性，說明宣肺通便方和麻仁丸均可通過上調SP和下調NO來協調血清腸神經遞質水平，改善胃腸蠕動，從而發揮治療功能性便秘的作用。

此外，SP、NO在肺部疾病的發生中也發揮重要作用，NO是重要的內源性神經遞質和介質，它參與包括呼吸道在內的不同器官系統中生理過程的調節[17]。Zhao M Q等[18]發現NO和白細胞介素-17（IL-17）水平升高可能與甲型流感病毒性肺炎患兒淋巴細胞免疫應答失調有關，這些異?？赡苁茄装Y性肺損傷的主要原因。Gerin F等[19]發現槲皮素通過降低YKL-40和氧化劑分子[黃嘌呤氧化酶（XO）、NO和丙二醛（MDA）]的水平而有益于肺損傷的修復。Najafian B等[20]發現SP可能在硫芥子氣的肺部并發癥中起作用，中度至重度硫芥致肺損傷患者的SP水平較低。Huang B等[21]發現SP可以通過減少細胞凋亡，提高抗氧化活性和減弱氧化應激來改善高氧肺損傷。Augustyniak D等[22]認為SP和降鈣素基因相關肽（CGRP）介導了黏膜炎莫拉氏菌外膜泡（OMVs）對體外肺部炎癥細胞引發的促炎作用的抑制作用。以上諸多資料顯示，NO可能是肺組織的損害因子，而SP可能是一種保護因子，與本研究中功能性便秘患者血清中NO、SP的水平具有高度一致性。本研究中，宣肺通便方較之麻仁丸通便作用更強，上調SP和下調NO的幅度更大，我們猜測可能是宣肺通便方在麻仁丸潤腸通便的基礎上增加了宣肺的功效，而中醫宣肺法對肺功能及血清NO、SP水平有一定的調節作用，故其較之麻仁丸具有更好的通便效果。

綜上所述，對于功能性便秘，宣肺通便方較之麻仁丸具有更好的臨床療效，更有助于提高患者的生活質量，其具體作用機制可能與借助肺—腸軸，通過上調SP和下調NO而實現的。然而，由于本研究尚缺乏宣肺通便方對血清中NO、SP可能作用機制的深入分析，也缺乏血清中NO、SP與腸肺的相關性的具體途徑分析，因此，具體的作用機制仍有待我們進一步深入探索。