甲巰咪唑片（賽治）引起粒細胞缺乏導致死亡1例

邢惟青，左麗，吳斌，王茜

（深圳市藥物警戒和風險管理研究院 藥品監測部，廣東 深圳 518000）

甲狀腺機能亢進癥（hyperthyroidism，簡稱甲亢）是指由多種病因引起體內的甲狀腺激素分泌過多，進入血液后作用于全身組織和器官，表現出神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進的一組疾病的總稱［1］。目前治療甲亢首選抗甲狀腺藥物，而甲巰咪唑（methimazole）由于其半衰期長、肝損害發生率相對較低，適用范圍廣、服用方便且價格便宜等優勢在臨床上作為治療甲亢的一線用藥使用甚為廣泛［2］。粒細胞缺乏是該藥使用過程中不常見但嚴重的不良反應，由于國產甲巰咪唑（他巴唑）易引起粒細胞缺乏，進口甲巰咪唑（賽治）引起粒細胞缺乏的情況少見，且隨著甲亢發病率的逐年升高，有研究顯示其發病率為3%，故進口甲巰咪唑片（賽治）的使用量也呈現逐年升高趨勢，關注及監測其引起的嚴重不良反應亦顯得尤為重要［3-4］。本院收到1 例醫院上報的服用甲巰咪唑片（賽治）引起粒細胞缺乏導致死亡的病例，現報告如下。

1 臨床資料

患者，女，34 歲，于2018 年4 月15 日因頸部腫大7 天就診本市某醫院普外門診，經檢測甲功5 項及甲狀腺彩超（未測血常規）初步診斷甲亢，于4 月16 日開具甲巰咪唑片（商品名：賽治）1 瓶，10 mg/次，一日三次；維生素B4 片一瓶10 mg/次，一日三次。5 月20 日患者復診檢測甲功5 項（未測血常規），檢查結果顯示未好轉，醫囑開具甲巰咪唑片（商品名：賽治）3 瓶，10 mg/次，一日三次；維生素B4 片一瓶，10 mg/次，一日三次。6 月24 日患者不明原因發熱、腹痛、腹瀉、乏力、咽痛（停用甲巰咪唑片）在診所輸液（具體藥物及劑量不詳）治療無明顯好轉后于6 月26 日18 時37 分至本市該醫院急診科就診。入院體格BP：71/47 mmHg，口唇蒼白，咽充血，雙側扁桃體Ⅱ度腫大，見膿點，上腹、臍周壓痛。血常規+CRP 檢測提示：白細胞0.7×109/L、中性粒細胞絕對值0.0×109/L、單核細胞絕對值0.01×109/L、淋巴細胞絕對值0.5×109/L、中性粒細胞百分率3.0%、CRP＞180 mg/L及合并急診腎功組合Ⅰ（尿素氮15.1 mmol/L）、急診電解質組合（鉀2.93 mmol/L，鈣1.99 mmol/L）、急診隨機葡萄糖、急診心肌酶組合I、急診β-HCG檢查，診斷：乏力查因、甲亢、急性胃腸炎、急性化膿性扁桃體炎、電解質紊亂。急診予多巴胺、重酒石酸間羥胺升壓、補鉀及補液等對癥處理后擬“急性胃腸炎”于16 日20∶20 收住內二科。入院診斷：①急性胃腸炎；②膿毒癥膿毒性休克；③急性化膿性扁桃體炎；④甲狀腺功能亢進癥；⑤電解質紊亂。內二科予以三大常規、肝腎功能、電解質、腹部B 超、糞培養等完善相關檢查。結果提示：白細胞0.4×109/L、中性粒細胞絕對值0.0×109/L、單核細胞絕對值0.01×109/L、淋巴細胞絕對值0.2×109/L、中性粒細胞百分率5.3%；N端腦利鈉肽3 450 pg/mL；促甲狀腺素0.000 mIU/L、總三碘甲腺原氨酸0.69 nmol/L；白蛋白26.5 g/L；凝血酶原時間17.60 s，PT 國際標準化比率1.61 INR。內二科予多巴胺、去甲腎升壓，頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉+鹽酸左氧氟沙星抗感染、血必凈抗炎抗毒素，止瀉、升白細胞、抗休克、補液及維持水電解質平衡等處理后因病情危重于6 月27 日10∶40 轉入ICU 監護治療。轉入后予告病危，ICU 予抗感染、抗真菌、重組粒細胞刺激因子促白細胞增長、甲潑尼龍減輕減輕機體炎癥反應，靜注人免疫球蛋白及維持血壓、護肝、擴容補液等對癥支持治療后患者于27 日15∶30 呼之不應、頸動脈搏動消失，ICU 予反復心肺復蘇、去甲腎上腺素、多巴胺、腎上腺素、心率等積極搶救后，患者仍于27 日20∶52 宣布臨床死亡。死亡原因：膿毒性休克、膿毒癥、粒細胞缺乏、甲狀腺功能亢進。

2 討論

2.1 該例患者死亡情況討論

甲巰咪唑片（賽治）產品說明書中不良反應項下記載的第一個不常見的不良反應即粒細胞缺乏癥，出現在大約3‰～6‰病例中，在治療開始后數周或數月也可以出現粒細胞缺乏癥，如果出現粒細胞缺乏癥必須停藥，因此在開始治療前，應提醒患者注意粒細胞缺乏癥的癥狀（口腔炎、咽炎、發熱），推薦對血細胞計數進行嚴密監測。甲巰咪唑片（賽治）亦嚴禁用于中到重度血細胞計數紊亂（中性粒細胞減少）的患者。本例報告的患者在使用甲巰咪唑片（賽治）治療前未監測血常規，無法獲知其本身是否屬于中性粒細胞減少的患者即該藥的禁忌使用患者；患者用藥一個月后復診，經甲功五項檢查甲亢未好轉，且未監測血常規的情況下，也沒有對用藥方案作出調整；患者在發生不明原因發熱、腹痛、腹瀉、乏力、咽痛時并未第一時間想到此可能為甲巰咪唑片（賽治）引起的粒細胞缺乏癥的癥狀，也沒有第一時間聯系經治醫生進行處理，錯過了粒細胞缺乏癥盡早診斷治療的最佳黃金時間；患者入院時粒細胞缺乏癥合并感染、休克，病情兇險，同時疾病進展亦非常快，因患者無自身免疫力，病情重基礎情況差，最終死亡。

2.2 臨床應對措施

粒細胞缺乏癥，是指外周血白細胞計數持續低于2.0×109/L，中性粒細胞絕對值低于0.5×109/L［5］。中性粒細胞低于0.5×109/L 時具有很大的感染危險性，臨床上常出現高熱、畏寒、咽痛、頜下及頸部淋巴結腫大、壓痛等癥狀，以及由于繼發感染而引起化膿性扁桃體炎、口腔黏膜和咽峽部潰瘍、肺炎、尿路感染、甚至膿毒血癥或敗血癥，預后極差，病死率達60%～80%［6-7］。本報告提示：雖然甲巰咪唑片所致粒細胞缺乏并不常見，但一旦發生不及時處理很容易致命，所以在用藥過程中對于粒細胞缺乏癥的預防及早期發現至關重要。臨床醫生應高度警惕粒細胞缺乏的發生，開始用藥治療前，對血細胞進行嚴密監測，排除禁忌癥用藥，嚴格按照適應癥用藥，并做好患者定期復查血常規的宣教工作，最好每周進行一次血常規監測，同時密切監測有無口腔炎、咽痛、發熱等癥狀，提高患者對服用甲巰咪唑片不良反應的認知度及警惕性，盡早發現盡早診斷，立刻停藥和對癥支持治療。

大多患者服用甲巰咪唑片所致的粒細胞缺乏癥合并感染及時發現后經過積極提升白細胞、早期經驗性抗感染、根據細菌學檢查進一步窄譜抗生素治療、全程嚴格保護性隔離、精心基礎護理以及合理飲食指導下，患者能夠在2～13 d 恢復［8-10］。有報道稱甲巰咪唑片引起的粒細胞缺乏癥與劑量呈正相關。該藥臨床常用劑量為30 mg/d，通過將30 mg/d 與15 mg/d 的該藥的有效率和不良反應發生率進行統計學分析，結果提示兩種劑量的甲巰咪唑片的有效率無顯著性差異，而15 mg/d的不良反應發生率顯著低于30 mg/d［11-12］。可見，小劑量甲巰咪唑片的治療安全性更高，治療效果確切，建議臨床在該藥的適應癥范圍內盡可能選擇小劑量作為常規推薦劑量。

綜上所述，粒細胞缺乏是甲巰咪唑片不常見的不良反應，但是一旦發生，救治難度大，致死率高。用藥前及剛開始用藥期間密切監測血常規、提高患者對該藥的不良反應認知對于及早發現及早救治至關重要，同時臨床醫生應高度警惕使用風險，盡可能選擇安全性高、不良反應少的治療劑量。