食管癌腦轉移診斷治療的歷史和現狀

徐王磊 封巍

腦轉移是惡性腫瘤患者終末期的臨床癥狀之一，多數患者會合并神經系統癥狀，導致認知障礙、肢體行動受限以及生活質量的降低。在所有新診斷的癌癥中估計6%[1]到14%[2]最終會轉移到大腦，腦轉移最常見的原發性癌癥有肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和結腸直腸癌，分別約占腦轉移的 45%、15%、10%和 5%[3-4]。Barret等[5]認為消化道腫瘤腦轉移發生率＜4%，然而，Smith等[6]在一項53例患者的研究中發現，食管癌腦轉移的發生率為13%。食管癌病理分型包含鱗癌、腺癌及未分化的小細胞癌，都存在腦轉移的可能。人們原認為只有食管癌晚期或復發的患者才會發生腦轉移，但其實在食管癌原發病變中早期就可以發生腦轉移[7]。參照肺癌腦轉移的治療模式，人們開始了對食管癌腦轉移的治療研究，包括手術、放療和化療。然而食管癌腦轉移的診斷及治療依舊存在著很多未解決的問題，本文就食管癌腦轉移診斷、治療情況的歷史和現狀作一綜述。

1 食管癌腦轉移發病率

在影像技術并不發達的年代，尸檢是發現食管癌腦轉移最準確的方法。在20世紀50至70年代，醫生在食管癌病死患者尸檢中發現了腦轉移的征象。根據不同研究者的尸檢報告，食管癌腦轉移的發生率在1%～5%[8-11]，但其準確性仍存在一定的疑義。歷史上被記載的第1例食管癌腦轉移病例是由Dunlap[12]于1932年報道的，而Irie等[13]在1978年聲稱，此前的50年中只有4例食管癌腦轉移的病例被報道。隨著20世紀70年代腦部CT開始在臨床中應用，不斷出現臨床相關病例的個案報道，卻未引起足夠的重視。直到80年代MRI的出現和普及，給食管癌腦轉移患者的篩查和診斷帶來了新的希望，相比于CT難以發現腦干及小腦的微小病灶，MRI的精確性更勝一籌。Welch等[14]對1997年1月至2016年1月收治的Ⅰ期至Ⅳ期食管和食管胃交界處腫瘤的583例患者進行回顧性分析發現，所有患者腦轉移的發生率為3.8%。上述報道的食管癌腦轉移發病率并不低，這與歷史醫療條件和影像科學技術水平相關，但不可否認的是在臨床中已經出現更多的食管癌腦轉移患者。

2 食管癌腦轉移患者特征的地域不同性

美、日兩國關于食管癌腦轉移的文獻是最多的，而中國這個食管癌發病大國也有不少相關文獻發表。Ogawa等[15]認為在2002年之前，除了他自己報道的36例患者外，只有61例食管癌腦轉移患者，其中35例患者曾在13篇國外文獻中出現，26例患者在14篇日本文獻中出現。如果這是事實，將會對過去文獻的總結及診治方法的探索造成很大的困擾，所以對于日本文獻應僅使用2002年之后的36例病例進行分析。中國隨著醫療技術水平的提高，食管癌患者總生存期有了一定的延長，因此能夠在臨床中見到不少食管癌腦轉移的患者。由于中國患者往往拒絕尸檢，因此尸檢證實的腦轉移仍很罕見，但在中國目前的檢索文獻中并未發現重復報道的病例。筆者以中國科學院大學附屬腫瘤醫院2000年至2012年收治的31例患者，與美國MD安德森癌癥中心[16]報道的27例患者和日本的36例患者進行比較發現：3個國家食管癌腦轉移患者的病理結果有所不同，美國以腺癌為主，中日以鱗癌為主，且都存在小細胞食管癌；多發病灶是以美國（腺癌）為主，而治療方法美國較統一，以外科及放療為主，中日的治療手段有較多的選擇；同是鱗癌患者，一般狀況下中國患者預后較好，而日本患者疾病特征的回歸分割分析分期Ⅲ期占到61.1%。

3 輔助治療與食管癌腦轉移發生的相關性

Rice等[17]于2006年最先提出了食管癌腦轉移的發生與輔助治療相關的觀點，他選取了1985年到2002年美國克利夫蘭診所收治的食管癌患者772例，包括僅進行食管癌根治術的403例患者和進行食管癌切除加輔助治療的369例患者（其中118例術前輔助，124例術后輔助，127例術前、術后都輔助治療），共發現有29例患者發生腦轉移，其中6位腦轉移患者僅使用了手術切除的治療手段，其余23例在手術治療的基礎上聯合進行輔助治療。對食管癌腦轉移患者的生存危險性進行分析發現，手術的生存危險性僅占2.5%，其中術前危險性占4%，術后危險性占7.0%，術前、術后都進行輔助治療的危險性最高達18.4%。術前、術后輔助治療是生存危險因素，腦轉移后患者的中位生存期僅3.5個月，筆者認為不僅是疾病本身的原因，輔助放化療也是導致遠處轉移、生存期縮短的因素。2007年Kawabata等[18]選取了1984年到2004年行手術或手術加輔助化學治療的食管癌患者254例，其中11例發生腦轉移，研究發現腦轉移與臨床分期和手術期間的化療密切相關，73%的腦轉移患者曾行化療。Wadhwa等[19]于2013年報道食管腺癌或食管胃交界部腺癌經過術后輔助放化療三聯導致轉移的案例，此文章回顧性分析了2000年到2010年共518例食管腺癌患者，188例（36.3%）發生遠處轉移，其中20例腦轉移（3.9%），而90%的腦轉移發生在術后24個月內；食管癌的臨床分期與腦轉移密切相關，其中12例單發、8例多發，中位生存期10.5個月（95%CI：6.6～14.0）；作者認為輔助放化療后腦轉移率低，監測難度大。而2014年一項食管癌和食管胃交界癌患者局部治療后遠處轉移的分布及時間報道，分析了2002年到2013年間MD安德森癌癥中心收治的629例食管癌患者，包括356例放化療手術三聯治療患者和273例放化療二聯治療患者，其中＞33%的患者發生遠處轉移，兩組分別有8%的患者發生腦轉移，此作者認為遠處轉移包括腦轉移是作為食管癌局部治療之后復發的常見首要跡象[20]。此觀點提出有一定的主觀性，因為化療及輔助治療的患者往往分期較晚，本身存在免疫力下降及腫瘤細胞易發生遠處轉移的可能。

4 腦轉移可為食管癌首發癥狀

腦轉移出現的情況大部分在食管癌患者治療之后[5-7,16-21]，在10例以上的文獻研究中均沒有報道過腦轉移和食管癌并發的情況，只有在個例報道中，尤其是食管癌腦轉移的誤診報道中[7，22]，患者首先被發現腦轉移灶，之后才診斷出食管的原發病灶，而這種腦轉移灶通常被誤診為腦膜炎、垂體瘤、膠質瘤等。據不同研究文獻報道，食管癌患者治療后出現腦轉移時間分別有5個月[23]、6.7 個月[15]、8.4 個月[24]、10 個月[6]、11 個月[14]，范圍從4～57個月不等（有患者腦轉移出現4個月后發現食管原發病變的），轉移的發生原因曾考慮與臨床分期及輔助治療有關，但轉移發生的時間長短與什么因素有關，目前還尚不明確。

5 食管癌腦轉移病灶影像特征

Gabrielsen等[25]于1995年報道了334例食管癌切除術后患者，包括230例腺癌和104例鱗癌患者，而腺癌患者中有10例、鱗癌患者中有2例均出現腦轉移；此作者認為3.6%的腦轉移比例比現實情況低，且臨床上常規使用CT作為食管癌分期的診斷手段，醫療成本過高，不適于施行。這篇CT相關報道距今已20余年，隨著經濟發展，許多臨床診斷及情況均已發生變化。日本Takeshima等[24]報道了8例食管癌腦轉移患者的影像學表現，6例為鱗癌，2例為小細胞癌，其中4例鱗癌與2例小細胞癌患者的腦轉移影像表現都是薄壁增強的囊性表現，因此該作者認為薄壁增強和囊性病灶是食管癌腦轉移的兩大特征。雖然此文獻被反復被引用，但是多于8例的相關報道一直沒有出現。中國的Feng等[26]報道了31例食管癌腦轉移患者的MRI影像，其中36例為鱗狀細胞癌，3例為腺癌，2例為小細胞癌；MRI影像學表征中腫瘤有囊性因素的占80.6%，腫瘤有薄壁囊腫和增強占59.7%，腫瘤周圍水腫區直徑＜2 cm的占59.7%；此外，作者認為可能還存在其它影像學特征等待大家的進一步發現，因為部分食管癌腦轉移患者被發現時并沒有癥狀，因此囊性內容物和薄壁增強很有可能會被誤診為其它疾病。

6 食管癌腦轉移治療后有生存差異

食管癌腦轉移的治療效果一直是大家所關注的，目前沒有前瞻性隨機對照研究和大量的病例綜合分析，從治療方法到預后分析種類繁多，結果也是不盡相同。腦轉移的治療方法一般分為單純手術、單純化療、單純放療及他們的兩兩或3者組合進行。手術的方式包括穿刺部分活檢切除術[27]、次全腫瘤摘除術[24]以及單發病灶的手術摘除術[17-19]。化療方案多為5-FU+鉑類，也有使用阿霉素及伊立替康、環磷酰胺等藥物[19]。放療分為全腦放療及部分腦照射，而對于單發病灶還有結合或不結合全腦照射的適形放療、調強放療及SBRT照射。甚至在日本有使用重離子及質子線的局部照射。放化療均可以在術前或術后進行，也可以術前和術后都進行。

食管癌腦轉移后部分患者會由于種種原因放棄治療，這部分患者的生存期為10 d～2個月不等。也有報道生存期較長的食管癌腦轉移后患者，生存期超過6年和11年[28-30]。中國科學院大學附屬腫瘤醫院收治的1例鱗癌患者，食管癌術后化療后15個月出現腦轉移，經再次顱腦手術及放化療后至今存活近14年。長期存活患者印證了單發病灶手術加放化療可獲得更好的治療效果的假設。

食管癌腺癌與鱗癌的腦轉移患者生存期的區別也不容忽視，這也是近來爭議最大的一個議題。從肺腺癌的發病規律推導，食管癌腺癌腦轉移也應容易出現其它器官的同時轉移，且可能對靶向治療敏感；而鱗癌轉移灶易單發，相對身體一般狀況較好。廈門大學在一項1 470例食管癌患者研究中發現，食管腺癌患者更容易出現肝臟和腦轉移，并且不太可能出現肺轉移[31]。但在日本靜岡癌癥中心的資料中顯示食管鱗癌腦轉移后中位生存期只有2.1個月，多發病灶及雙原發癌多見，卡式評分低，患者治療后很快死亡[23]。當然這與對患者在有癥狀后才行腦MRI檢查有很大關系，因為檢查時患者已處于終末期，因此患者生存情況與行MRI檢查時間也有聯系。小細胞食管癌發病地域以中國、日本多見，目前在中國已有大量的數據。小細胞食管癌較食管腺癌及鱗癌具有更惡性的表現，以中國科學院大學附屬腫瘤醫院掌握的31例患者資料為例，2例小細胞食管癌腦轉移患者腦部均為多發病灶，并已有其它部位轉移，有1例患者為大腦、小腦、腦干及脊髓共同轉移，在食管癌治療期間就發現伴有神經癥狀[26]。小細胞食管癌腦轉移的突出特點是放療效果較好，腦脊髓病灶經治療后可以全部消退，不同于某一些腺癌或鱗癌患者，由于囊性病灶較多，放療有時根本不起作用，甚至看不到病灶的縮小。

7 食管癌腦轉移病灶檢測預示靶向治療

食管胃交界癌的腦轉移由于病理分型大多數為腺癌，因此人們類比肺腺癌的治療方式，推測是否存在可行的靶向藥物治療。2011年Geldart等[32]研究結果顯示1例食管腺癌的孤立結節腦轉移患者放化療后無效，病變出現進展，而使用赫賽汀加化療后使腦內病變縮小并得到控制。2012年Hejleh等[33]回顧性分析了2000年至2010年治療的142例食管癌患者中有9例患者發生腦轉移，56%的患者人表皮生長因子受體-2（HER-2）過表達（3+），因此認為HER-2過表達與食管癌術后腦轉移有關。Preusser等[34]在2013年做了一項相關的檢測，他們收集了21例食管癌及其腦轉移患者的標本，其中只有1例是鱗癌，其余均為腺癌，結果顯示檢測HER-2、表皮生長因子受體（EGFR）、活化的信號傳導子與轉錄激活子3、缺氧誘導因子-1α和BRAF V600E的陽性率分別為 14%、33%、43%、86%和0%，Ki-67中位指數為59%，微血管密度為20/21（95%）；HER-2和EGFR在原發與腦病灶中的表達呈顯著相關性，作者認為HER-2、EGFR與抗血管生成因素可能會成為食管腺癌腦轉移的靶點。2016年Yoon等[35]分析了1980年至1997年治療的708例食管/胃食管連接處腫瘤患者HER-2與中樞神經系統轉移的關系，結果顯示HER-2陽性相比于陰性患者中樞神經系統受累率更高[14.8%（9/61）比4.7%（14/299），P=0.0085]。

8 食管癌腦轉移的特例

Santeufemia等[28]報道的1例51歲女性患者，食管胸中段Ⅱ期（PT2N0M0），術后6個月同時發現左乳腺3×3 cm的結節和右額葉1 cm×1 cm結節，在順鉑與5-FU的方案化療1周期后，發現乳腺結節縮小，于是行顱內與乳腺內的雙轉移病灶切除，至其文章發表時患者已存活11年。Lu等[36]報道的1例食管癌腦轉移患者，其首先出現神經癥狀，術后病理發現腦內病灶為低分化癌伴神經節瘤，后才發現了食管原發病灶。食管癌腦內轉移灶與神經節瘤共存的現象比較罕見。Dewan等[37]報道的1例72歲男性患者同時患有前列腺癌及食管癌，當腦內病灶出現及切除后病理發現小腦2.5 cm病灶內同時具有食管癌及前列腺癌的病理成分。食管神經內分泌腫瘤本身較為罕見，Saif等[38]及Chin等[39]分別報道了1例。

9 小結與展望

總之，食管癌腦轉移的研究目前仍集中于美國、日本，且不如肺癌腦轉移研究得透徹。甚至不同學者的研究得到結果不盡相同。食管癌腦轉移的發病問題逐漸受到重視，希望未來食管癌研究機構可攜起手來進行更多的基礎與臨床研究，使廣大食管癌腦轉移患者獲益。