免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌治療中的研究進展

袁幸 韋青 應杰兒

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，發病率位居惡性腫瘤第五位，其死亡率為所有惡性腫瘤的第三位，男性的發病率是女性的兩倍[1]。由于早期癥狀并不明顯，一旦確診，大多已是中晚期。目前，晚期胃癌的主要治療手段是以化療為主的全身治療，其他方式還包括分子靶向藥物、放療等，研究表明接受聯合化療的晚期胃癌患者中位總生存期（overall survival，OS）為 7.6～11.6 個月，預后較差[2]。免疫治療是近年來興起的一種重要的胃癌治療手段，包括免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗及過繼性細胞免疫治療等免疫治療方式，基于ATTRACTION-2[3]和KEYNOTE-059[4]研究，Nivolumab 和 Pembrolizumab 相繼獲批在復發或轉移性胃或胃食管結合部（gastric or gastroesophageal junction，G/GEJ）腺癌的三線治療中應用。本文主要對近年來免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌中的臨床應用及治療進展作一綜述，為免疫檢查點抑制劑的臨床應用提供理論基礎。

1 免疫檢查點抑制劑的定義

免疫檢查點是人體免疫系統中的一種保護性分子，可避免T細胞過度激活導致的正常組織的炎癥損傷。相關研究表明，腫瘤細胞通過異常表達免疫檢查點分子而逃避免疫系統的消除作用，實現免疫逃逸，促進腫瘤細胞的生長[5]。免疫檢查點抑制劑通過與這些免疫檢查點相互作用，阻斷免疫檢查點相關通路，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應答，從而達到抗腫瘤作用[6]。胃癌是一種異質性多樣化的腫瘤，其中EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽性和微衛星不穩定型胃癌，被認為最有可能對免疫治療藥物有反應[7-8]。與胃癌治療相關的免疫檢查點抑制劑藥物包括細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4）、程序性死亡受體1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡受體-配體1（programmed death-ligand 1,PD-L1）[8]。CTLA-4 抑制劑主要包括Tremelimumab、Ipilimumab，PD-1單抗主要包括Nivolumab、Pembrolizumab等。PD-L1單抗主要包括Avelumab、Atezolizumab、Durvalumab 等。

2 免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌領域臨床研究

2.1 免疫檢查點抑制劑三線治療晚期胃癌 免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌的三線治療中已有前瞻性研究結果支持，目前在美國或日本獲批的兩個PD1單抗分別是 Nivolumab和 Pembrolizumab。

2.1.1 Nivolumab Nivolumab是一種抑制PD-1受體的人源化IgG4型單克隆抗體。ONO-4538-12（ATTRACTION-2）Ⅲ期臨床研究比較Nivolumab與安慰劑對于治療經兩種或兩種以上化療方案晚期胃癌患者的療效[3]。與安慰劑組相比，Nivolumab組總生存時間顯著增加，中位時間分別為5.3（Nivolumab組）和4.1個月（安慰劑組）（P＜0.01）。兩組客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為11.2% 和0%。基于此，2017年9月日本批準Nivolumab用于治療復發或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的三線治療。由于Nivolumab相較于安慰劑在治療晚期胃或胃食管結合部腺癌亞洲患者人群中有良好的OS，一項入組歐美人群的CheckMate-032研究投入開展[9]。CheckMate-032是一項Nivolumab和Nivolumab+Ipilimumab用于治療局部晚期或轉移性G/GEJ腺癌患者的多中心的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。該研究入組160例患者，分為3個治療組：Nivolumab 3 mg/kg（NIVO3組），Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg（NIVO1+IPI3組）和 Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg（NIVO3+IPI1組），79%的患者既往接受過二線及以上的治療，3組三線或以上治療的患者比例分別為49%、47%和38%。研究結果3組的ORR分別為12%、24%和8%；中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）分別為1.4、1.4、1.6個月；中位OS分別為6.2、6.9、4.8個月；治療相關不良反應的發生率分別為69%、84%、75%。該研究NIVO1+IPI3組ORR為24%；但盡管該組ORR在數值上高于接受NIVO3的患者，但這2組之間的中位PFS及OS相似，且NIVO1+IPI3組治療相關不良反應發生率更高。由于NIVO1+IPI3組更高的客觀緩解率，該組合被認為具有一定的臨床獲益，但仍需臨床進一步探索。

2.1.2 Pembrolizumab Pembrolizumab（MK-3475，Keytruda）是一種高選擇性、人源化的IgG4 kappa單克隆抗體[10]。KEYNOTE-059[11]Ⅱ期研究是探索Pembrolizumab用于復發或轉移性G/GEJ腺癌的一個系列研究，共包含3個隊列。隊列1為259例既往治療失敗的晚期G/GEJ腺癌患者接受Pembrolizumab單藥，ORR為12%，中位PFS 2個月，OS 5.6個月，其中PD-L1陽性表達者ORR達16%。2017年9月 FDA批準Pembrolizumab用于PDL1表達≥1%的復發或轉移性胃或胃食管結合部腺癌三線治療。Le等[12]研究入組86例至少接受了一種治療并出現疾病進展、均有錯配修復缺陷的實體瘤患者接受Pembrolizumab治療。ORR高達53%，其中21%的患者完全緩解（CR），疾病控制率77%。2017年5月23日FDA批準 Pembrolizumab用于錯配修復缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）或高微衛星不穩定性（microsatellite instability-high，MSI-H）的不可切除/轉移性實體腫瘤患者。

2.1.3 SHR-1210 SHR-1210又名卡瑞利珠單抗，是一種國產PD-1抑制劑，目前已經開展評估SHR-1210治療晚期G/GEJ腺癌患者的有效性和安全性Ⅰ期臨床研究[13]，30例患者入組，其中7例患者（23.3%）表現出客觀緩解，包括1例患者CR。總體而言，SHR-1210對晚期G/GEJ腺癌患者有良好的治療效果。

2.1.4 Avelumab Avelumab（Bavencio）是一種全人源化PD-L1 IgG1單克隆抗體，能夠抑制PD-L1與PD-1相互作用，激活T細胞與獲得性免疫系統[14]。JAVELIN Gastric 300是一項Ⅲ期、國際多中心臨床研究，入組了371例既往接受過兩種治療方案后疾病進展的晚期G/GEJ腺癌三線治療患者（不考慮PD-L1表達水平），對比Avelumab和醫生選擇的化療藥物（紫杉醇或伊立替康單藥）的療效和安全性。結果顯示，相較于化療，單藥Avelumab并未改善OS，未達到主要終點[15]。

2.2 免疫檢查點抑制劑二線治療晚期胃癌 KEYNOTE-061Ⅲ期研究[16]是Pembrolizumab用于晚期G/GEJ腺癌二線治療臨床研究，該研究來自于30個國家的148個醫學中心，比較了Pembrolizumab對比標準劑量的紫杉醇單藥治療鉑類和氟尿嘧啶一線化療后進展的晚期G/GEJ腺癌患者的療效。主要終點為PD-L1表達陽性（合并陽性評分，combined positive score，CPS≥1）患者的OS和PFS。CPS≥1的人群中，Pembrolizumab組中位OS為9.1個月，紫杉醇組為8.3個月，兩組的療效無明顯差異。兩組中位PFS為1.5比4.1個月。在研究預設的亞組中，美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）0 分患者兩組中位 OS 為12.3比9.3個月，ECOG評分為1的患者中位OS為5.4比7.5個月。事后分析顯示，PD-L1（CPS≥10）亞組中，兩組中位OS為10.4比8.0個月；存在微衛星不穩定高水平的人群中，兩組反應率為47%比17%；KEYNOTE-061結果顯示，相較于紫杉醇，Pembrolizumab并未顯著改善PD-L1（CPS≥1）G/GEJ腺癌患者OS和PFS。對于PD-L1（CPS≥10）、MSI-H、ECOG 評分為0的腫瘤患者，亞組分析顯示，Pembrolizumab在改善OS方面有更好的治療效果。

韓國Chung等[17]開展一項Ⅰb期臨床研究，共入組150例患者，其中60例為一線化療后進展的晚期G/GEJ腺癌患者，接受Avelumab治療，中位緩解持續時間3.5個月，ORR 6.7%，中位PFS 1.4個月，中位OS 6.6個月。8.3%（5/60）的患者有3級以上不良反應。Avelumab單藥二線治療晚期胃癌安全性較好，但療效有待提高。

2.3 免疫檢查點抑制劑一線治療及一線化療后維持治療晚期胃癌 KEYNOTE-059隊列2和隊列3評估Pembrolizumab±化療藥物在晚期G/GEJ腺癌的一線治療[18]。隊列2是Pembrolizumab聯合化療（順鉑和氟尿嘧啶類藥物），隊列3是Pembrolizumab單藥組，分別入選25例和31例患者。隊列2聯合化療組納入人群中不限制腫瘤中PD-L1的表達，ORR率為60.0%，其中PD-L1 CPS≥1的患者 ORR 為 68.8%，而 PD-L1（CPS＜1）患者ORR也達到37.5%。中位PFS是6.6個月，OS為13.8個月；隊列3為Pembrolizumab單藥組僅納入PD-L1陽性的患者，ORR率為25.8%，中位PFS是3.3個月，中位OS是20.7個月；正是因為KEYNOTE-059隊列2和隊列3的良好的研究結果,開展了KEYNOTE-062Ⅲ期臨床研究[19]，該研究是Pembrolizumab聯合或不聯合化療對比化療用于CPS≥1、HER-2陰性晚期G/GEJ腺癌的一線治療。入選的763例患者1:1:1分配至Pembrolizumab單藥組、Pembrolizumab聯合化療組、及化療組。在CPS≥1或CPS≥10的患者中，Pembrolizumab+化療相對于化療OS未顯示出優效性（12.5比11.1個月；12.3比 10.8個月）；在CPS≥1的患者中，Pembrolizumab+化療未能顯著延長 PFS（6.9比6.4個月），Pembrolizumab+化療相對于化療在ORR中稍有獲益（48.6%比36.8%）。對于CPS≥10的患者，Pembrolizumab+化療相對于Pembrolizumab單藥未能改善患者OS，兩者中位OS為12.3比17.4個月；該研究顯示在晚期胃癌PD-L1 CPS≥1的患者一線治療中，不支持Pembrolizumab聯合化療，但由于ORR稍有獲益，是否可在轉化治療中使用，仍需臨床研究證實。對于CPS≥10的患者，KEYNOTE-062臨床研究未能顯示Pembrolizumab+化療在OS上優于Pembrolizumab單藥，將來這類患者是否應采用Pembrolizumab單藥的治療方式，臨床需要綜合評估患者是否合并不適合免疫治療的因素，同時考慮患者腫瘤負荷及超進展風險，以及不同的化療聯合免疫方式結果等因素來作出選擇。KEYNOTE-062臨床研究提示我們需要進行更深層次的分析，探尋哪些原因導致免疫聯合化療組效果不佳。先行小劑量化療誘導，再行免疫治療能否提高療效，需要大宗臨床研究探索。

ATTRACTION-4Ⅱ期研究[20]探索Nivolumab聯合SOX方案或者CapeOX方案一線治療不可切除/復發HER2陰性晚期G/GEJ腺癌患者的療效及安全性。40例患者1:1隨機接受Nivolumab聯合SOX方案或者CapeOX方案治療，兩組ORR為57.1%及76.5%，PFS為9.7個月及10.6個月。Nivolumab聯合SOX或者CapeOX療效令人振奮。目前ATTRACTION-4已進入第2部分的Ⅲ期研究，即對Nivolumab+SOX/CapeOX與安慰劑+SOX/CapeOX療效進行對比。

Chung等[17]開展的Ⅰb期臨床研究中，150例患者中90例為一線化療后未進展的晚期G/GEJ腺癌患者進入Avelumab維持治療，ORR 6.7%，中位PFS和OS是2.8個月和11.1個月（從Avelumab治療開始計算）。中位持續緩解時間21.4個月。Avelumab維持治療表現出一定的臨床活性。

除以上研究外，表1匯總了國內外目前在研的免疫檢查點抑制劑治療晚期胃癌其他臨床研究，藥物包括Pembrolizumab、Nivolumab、Avelumab、SHR-1210、Durvalumab等。

3 生物標志物

與免疫治療療效相關的生物標志物檢測有助于篩選出適合免疫治療的目標人群，達到個體化治療的效果，目前主要包括PD-L1表達、dMMR/MSI和EB病毒、腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）等。

3.1 PD-L1 KEYNOTE-059[11]研究顯示 PD-L1陽性較PD-L1陰性患者具有更好的ORR（22.7%比8.6%）。表明 PD-L1（+）（CPS≥1）是 Pembrolizumab 治療晚期胃癌療效的預測標志物。韓國Kim等[21]的研究結果與之相同，相較于 PD-L1（-）的胃癌患者，PD-L1（+）胃癌患者ORR更高（50.0%比0.0%，P＜0.01）。但是，在ATTRACTION 02[3]和 JAVELIN 300[15]研究中，PD-L1（+）（CPS≥1）在Nivolumab和Avelumab在治療晚期胃癌療效沒有顯示出預測價值。雖然多項研究證實PD-L1的表達水平與療效有一定相關性，但約20%的PD-L1陰性患者對免疫治療可表現出反應性。同時部分PD-L1高表達的患者對免疫治療無反應。導致這一現象的原因包括腫瘤異質性以及缺乏標準化評估PD-L1表達的方法等。

3.2 dMMR/MSI和EBV KEYNOTE-059[11]研究隊列1顯示，MSI-high患者ORR為57%，而非MSI-high患者ORR為9%。韓國Kim等[21]的研究入組了61例晚期胃癌患者接受Pembrolizumab治療，6例患者（9.8%）為EBV（+），7例患者（11.5%）為 MSI型腫瘤。MSI和 EBV（+）晚期胃癌患者中，ORR率分別為85.7%和100%，上述研究均表明dMMR/MSI和EBV（+）晚期胃癌患者對Pembrolizumab治療有更好的療效。

3.3 腫瘤突變負荷 TMB指腫瘤組織內，每兆堿基中發生置換和插入/缺失突變基因的總數。Kim等[21]的研究中對TMB與胃癌免疫治療療效相關性進行分析，將患者TMB分為3層，高、中、低負荷，ORR分別為88.9%、20.0%、11.1%，研究表明腫瘤突變負荷越高，患者獲益愈明顯。提示腫瘤突變負荷可能是預測晚期胃癌免疫治療的生物標志物之一。

4 免疫檢查點抑制劑治療晚期胃癌的不良反應

本文以Nivolumab和Pembrolizumab為例，介紹免疫檢查點抑制劑的不良反應。接受 Nivolumab和Pembrolizumab治療的晚期胃癌患者中，常見不良反應有疲勞、瘙癢、皮疹、食欲減退等。ATTRACTION-02[3]研究中，43%接受Nivolumab治療的患者發生過任何不良反應，10%的人群發生3～4級不良反應。Pembrolizumab治療晚期胃癌的KEYNOTE-061[16]研究中，大約53%的患者未發生過任何不良反應，14%的人群發生3～4級不良反應。具體如表2。

表1 國內外目前在研的免疫檢查點抑制劑治療晚期胃癌臨床研究

5 結語

晚期胃癌目前Nivolumab和Pembrolizumab三線治療適應證獲批，Pembrolizumab二線治療研究結果未能達到預期；一線治療以及聯合化療正在探索中。免疫檢查點抑制劑治療晚期胃癌其安全性已得到較為充分的證實，有不良反應少、患者耐受性良好等優勢；我們將來須要探索的方向包括如何通過生物標志物等篩選胃癌免疫治療獲益的優勢人群，進行胃癌患者個體化治療，在免疫檢查點抑制劑聯合化療、放療、靶向治療、疫苗等方面進一步探索以及研究如何使用免疫治療使患者長期獲益等。盡管胃癌免疫治療仍有一些挑戰和未知，但其正日益成為治療胃癌的重要治療手段之一，期待更多臨床研究結果使晚期胃癌患者獲益。

表2 Nivolumab和Pembrolizumab在晚期胃癌的臨床不良反應