肺混合性鱗狀細胞和腺性乳頭狀瘤4例臨床病理分析

鄭時玉 周新成 石國兒 鄧茜 李海莉 郭亞男 陳潔

肺混合性鱗狀細胞和腺性乳頭狀瘤（mixed squamous cell and glandular papilloma，MSCGP）是一種極其罕見的肺部腫瘤。截止2019年8月英文文獻共報道20例，中文文獻共報道10例，且多為個案報道。如果對本疾病認識不足，尤其是在活檢及冷凍切片診斷中，會很容易造成誤診，進而影響患者治療。本文現報道收治的4例肺MSCGP患者，并結合相關文獻探討肺MSCGP的臨床及病理學特征。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016年至2019年寧波市第二醫院收治的4例肺MSCGP患者，其中男2例，女2例，年齡 53～70（57.5±7.2）歲；分別以咳嗽 1 個月、胸痛 1 周、體檢發現肺結節3、5個月入院就診。CT檢查顯示肺內見結節狀高密度影，邊界較清或不清，可呈分葉狀，遠端肺實質伴節段肺不張或實變，腫塊局部與胸膜粘連1例（圖1），抗感染3、5個月后腫塊未見明顯改變2例，影像學檢查考慮肺惡性腫瘤2例。男性吸煙患者1例，吸煙30年，約2支/d。行肺楔形切除2例，肺葉切除2例。出院后隨訪2～30個月，均無復發及轉移。

圖1 肺混合性鱗狀細胞和腺性乳頭狀瘤的CT表現

1.2 病理檢查方法 切除標本經10%中性甲醛溶液固定，常規石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色。免疫組化染色采用EnVison兩步法，所有一抗、二抗及二氨基聯苯胺顯色劑均為福州邁新生物技術開發有限公司產品，選用抗體包括廣譜細胞角蛋白（CK-pan）、波形蛋白（Vimentin）、細胞角蛋白 5/6（CK5/6）、抑癌基因 p63、p40、細胞角蛋白 7（CK7）、甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）、天冬氨酸肽酶A（Napsin A）、增殖細胞核抗原Ki-67。免疫組化以PBS代替一抗為陰性對照，以已知的陽性對照片為陽性對照，切片均經3位主任醫生閱片，確保結果真實可靠。以腫瘤細胞胞質/細胞膜/細胞核內出現棕黃色顆粒為陽性，無著色為陰性。

2 結果

2.1 巨檢 4例肺MSCGP患者的肺腫瘤分別位于左上肺、左下肺、右中肺及右下肺，其中右下肺者見結節2枚；腫瘤體積最大者為5.0 cm×4.0 cm×3.0 cm，最小者0.7 cm×0.5 cm×0.5 cm，其中質地硬1例，界不清1例，伴黏液感2例；腫瘤最大者周圍肺組織伴不同程度的實變。

2.2 鏡檢 肺MSCGP分為兩種組織學結構，組織學結構一（圖2a-c，插頁）：3例患者肺腫瘤位于擴張的小支氣管或細支氣管腔內，局灶延伸至肺泡腔；腫瘤與肺組織界限較清，局灶呈乳頭狀生長，乳頭軸心為纖維血管組織伴急、慢性炎細胞浸潤；被覆鱗狀上皮及腺上皮，與正常的支氣管上皮相移行，腺上皮分別為假復層纖毛/非纖毛立方及柱狀細胞，部分為黏液柱狀細胞，均見基底細胞，鱗狀上皮及腺上皮可見移行，有類似腺上皮鱗化的過程；腺上皮有時會形成乳頭或微乳頭，并延伸脫落至鄰近的肺泡腔，2例患者見黏液滲出。組織學結構二（圖2d，插頁）：1例患者可見位于肺外周部邊界清楚的2枚小結節，直徑為0.7、0.8 cm，位于支氣管腔外，排列呈乳頭狀結構，乳頭狀結構表面被覆腺上皮，乳頭軸心大部分為鱗狀上皮，此組織學結構罕見。4例患者被覆上皮均未見異型、核分裂象及壞死。周圍肺組織肺泡間隔稍增寬，可見炎細胞浸潤，肺泡腔內充滿粉染滲出液。

2.3 免疫組化 4例患者腫瘤細胞均表達CK-pan，鱗狀上皮及基底細胞均表達p63、p40、CK5/6，所有腫瘤細胞均不表達Vimentin、Napsin A，Ki-67增殖指數＜5%，組織學結構一中的3例患者鱗狀上皮及腺上皮均表達CK7及TTF-1，組織學結構二中的1例患者僅腺上皮表達 CK7及 TTF-1（圖 3，插頁）。

圖2 肺混合性鱗狀細胞和腺性乳頭狀瘤常規病理檢查所見[a：腫瘤位于擴張的細支氣管腔內（HE染色，×40）；b：腫瘤呈乳頭狀生長，被覆腺上皮及鱗狀上皮，見黏液柱狀細胞（HE染色，×40）；c：腺上皮形成乳頭或微乳頭，并脫落至鄰近的肺泡腔，易誤診為腺癌（HE染色，×100）；d：腫瘤排列呈乳頭狀結構，乳頭狀結構表面被覆腺上皮，乳頭軸心大部分為鱗狀上皮（HE染色，×40）]

圖3 肺混合性鱗狀細胞和腺性乳頭狀瘤免疫組化檢查所見[a、b：組織學結構一分別表達p63、甲狀腺轉錄因子-1（×40）；c、d：組織學結構二分別表達p63、甲狀腺轉錄因子-1（×40）；e、f：組織學結構一類似浸潤性區域表達p63及甲狀腺轉錄因子-1（×100）]

3 討論

肺孤立性乳頭狀瘤是一種少見的腫瘤。1998年，Flieder等[1]將肺孤立性乳頭狀瘤分為鱗狀上皮乳頭狀瘤、腺性乳頭狀瘤及MSCGP，其中肺MSCGP最少見（約占15%）；患者發病年齡11～75歲，中位年齡58歲,男女比例約2∶1[1-10]；而本文患者2例男性，2例女性，平均發病年齡57歲；可以推測本病好發于中老年人。

Flieder等[1]根據生長部位將乳頭狀瘤分為中央支氣管內型及周圍細支氣管型。文獻報道肺MSCGP多為中央型MSCGP，少部分為周圍型MSCGP[1-10]。本研究報道3例為周圍型MSCGP，其中2例位于細支氣管腔內，1例位于細支氣管腔外。中央型MSCGP支氣管鏡下MSCGP可形成疣樣或菜花狀腫塊，但有時僅表現為支氣管黏膜腫脹，CT檢查結果未見異常表現[2]。顯微鏡下3例患者可見乳頭狀病變位于支氣管內，被覆柱狀上皮及鱗狀上皮，且與正常的支氣管黏膜上皮相延續，部分周圍型病變，乳頭延伸脫落至肺泡腔，部分患者黏液細胞較多，可形成黏液湖，容易誤診。1例患者肺腫瘤位于支氣管腔外，排列呈乳頭狀結構，乳頭狀結構表面被覆腺上皮，乳頭軸心大部分為鱗狀上皮，考慮起源于化生的細支氣管。Yabuki等[3]報道了1例非支氣管來源的MSCGP，腫塊最大徑為11 cm，位于胸膜下，鏡下顯示病變主要沿著纖維化的肺泡間隔及化生的細支氣管生長，由此推測腫瘤可能起源于化生的細支氣管。Kadota等[4]首次對1例MSCGP患者進行細胞學報道，支氣管刷檢細胞學顯示鱗狀上皮輕度不典型增生，柱狀細胞核無不典型增生。

有研究發現1例72歲吸煙男性肺MSCGP中抑癌基因p16 Ink4a陽性表達[5]，多位學者對腫瘤細胞中的HPV進行檢測，結果均未發現HPV感染的證據[6-8]。Huang等[9]首次在18歲非吸煙男性MSCGP患者中檢測出HPV陽性及鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B基因變異，由此推測HPV感染及鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B基因變異可能在年輕非吸煙患者的發病中起到一定的作用。有文獻報道肺MSCGP吸煙者占比超過50%，因此筆者推測肺MSCGP的發生、發展與吸煙具有一定的關系[8]。

肺MSCGP需要與下列腫瘤鑒別[6]：（1）腺癌：MSCGP腺上皮有時會形成乳頭或微乳頭，并延伸脫落至鄰近的肺泡腔，容易誤診為乳頭或微乳頭型腺癌，當富含黏液細胞時，易誤診為黏液腺癌；腺癌細胞有異型性，無基底細胞，p40及CK5/6陰性。而MSCGP未見細胞異型性，可見基底細胞，p40及CK5/6陽性。（2）黏液表皮樣癌：由表皮樣細胞、產黏液細胞及中間型細胞組成的惡性腫瘤，邊界不清，表皮樣細胞缺少細胞間橋及角化，未見假復層纖毛/非纖毛柱狀上皮；而MSCGP邊界較清，鱗狀上皮可見細胞間橋及局灶角化。（3）纖毛黏液結節性乳頭狀腫瘤：由纖毛柱狀細胞、黏液細胞及基底細胞組成的乳頭狀腫瘤，與MSCGP在細胞構成上類似；但是MSCGP主要發生在支氣管腔內，可見與支氣管黏膜上皮延續，并可見鱗狀上皮；纖毛黏液結節性乳頭狀腫瘤主要發生在肺的周邊部（支氣管外），未見鱗狀上皮。（4）細支氣管鱗狀上皮化生：鱗狀上皮化生與MSCGP鱗狀細胞區域類似，但MSCGP在結構上更加復雜，可見乳頭狀結構，CT檢查結果可見孤立性的結節；而鱗狀上皮化生常常僅在纖維鏡下可見，不形成占位性病變。

肺MSCGP一般通過肺楔形或肺葉切除可以達到根治目的。但Fabrice等[2]報道了1例發生在右主支氣管的MSCGP，僅支氣管鏡下見黏膜腫脹，該病變經支氣管鏡下的電切術切除，隨訪2年無復發。MSCGP也可發生惡變，Lagana等[10]2011年報道了1例起源于周圍型MSCGP的多形性癌（梭形細胞和鱗狀細胞癌）。Stavros等[8]報道了1986年至2008年收集的5例肺MSCGP病例，其中2例惡變為腺癌和低級別癌。因此就目前的病例報道及隨訪資料并不能掌握其長期的生物學行為，需要收集更多的病例及隨訪資料以獲得更準確的結論。肺MSCGP是良性腫瘤還是具有惡性潛能的腫瘤有待進一步討論。