胰高血糖素樣肽-1受體激動劑對2型糖尿病患者心血管獲益的潛在機制

胡靜靜 王勉 蔡兆斌

2型糖尿病（T2DM）患者容易并發微血管和大血管病變，是心血管疾病發生的獨立危險因素。關于高血糖加速血管粥樣硬化的機制，目前尚未得到完全解釋，但有研究認為其是由血管炎癥、內皮功能障礙和氧化應激介導的[1]。由于血管的進行性損傷，T2DM患者發生冠狀動脈疾病和卒中等心血管疾病的風險是非糖尿病患者的2～4倍[2]。近年來，新型降糖藥物不斷出現，其中胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）類藥物由于具有穩定的降糖、較低的低血糖風險以及額外的心血管保護作用而在臨床上得到廣泛使用[3]。本文就GLP-1RA的作用及其對T2DM患者心血管獲益的潛在機制作一綜述。

1 GLP-1RA的作用

在攝入食物后的幾分鐘內，小腸的L細胞可產生一種30-氨基酸肽，即胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）。隨后，GLP-1被釋放到血液循環中，從而激活胰腺中的GLP-1受體。GLP-1受體激活后能促進細胞內鈣離子的分泌，誘導胰島細胞中腺苷三磷酸的合成及胰島素的分泌，最終發揮降糖作用。然而，GLP-1在循環系統中的半衰期很短，僅僅為1～2 min，會被雙肽酶肽-4快速滅活。新型降糖藥物GLP-1RA就是通過延長血液循環中GLP-1半衰期，從而延長GLP-1在胰島細胞中的作用，達到持續的降糖效果[4]。由于GLP-1受體在人體內廣泛分布，不僅存在于胰腺，也存在心臟、腎臟、肺等器官。因此，除了降低血糖的作用外，研究發現GLP-1RA還具有其他額外作用[5]。

1.1 降低血壓 T2DM患者容易并發高血壓。在高血壓及高血糖的雙重作用下，T2DM患者比非糖尿病患者更容易發生心肌梗死、心力衰竭及腦卒中。臨床試驗數據表明，GLP-1RA可以降低T2DM患者的血壓[6]。雖然迄今為止，鮮有試驗專門設計評估GLP-1RA對血壓的影響，然而一些綜述和薈萃分析認為，與安慰劑或其他降糖藥物對照相比，GLP-1RA可使血壓平均下降1～5 mmHg[7]。在評估主要不良心血管事件的試驗（LEADER試驗）中，GLP-1RA類藥物（利拉魯肽）被發現可使收縮壓下降2.7～6.6 mmHg[8]。然而，目前尚不明確GLP-1RA降低血壓的機制。有研究認為GLP-1RA可能是通過激活動脈和腎臟系統中的GLP-1受體，從而改善血管的內皮功能、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的血管舒張及利鈉作用，來達到降低血壓的效果[6]。

1.2 改善脂質分布 T2DM患者普遍存在胰島素抵抗和代謝紊亂情況。因此，血脂異常在T2DM患者中普遍存在。HDL-C的降低以及TC、TG和LDL-C的升高加速了T2DM患者血管粥樣硬化的進程。研究表明，每日使用GLP-1RA類藥物（艾塞那肽5或10 μg、利拉魯肽1.8 mg）均可以降低TC水平，且利拉魯肽降低TG的效果優于艾塞那肽[9]。血脂異常是引起動脈粥樣硬化的重要原因。因此，改善T2DM患者的血脂可以得到顯著的血管獲益。然而，GLP-1RA降低血脂的機制尚未闡明。有研究認為GLP-1RA可能是通過降低血糖，從而減少胰島素抵抗和肝內TG的合成來達到改善血脂的效果[10]。另一研究認為GLP-1RA是通過激活腸黏膜上的GLP-1受體，導致乳糜微粒中載脂蛋白的分泌減少，從而降低血脂水平[11]。

1.3 降低體重 肥胖會促進T2DM與心血管疾病的進展，是心血管疾病的危險因素之一。研究發現，體重適度的下降5%～10%有助于血糖、心血管危險因子的控制以及患者生活質量的改善。GLP-1RA已被證明不僅可以降低血糖，還具有減輕體重的作用，平均可降低體重0.4～5.1 kg[12]。有研究證明，GLP-1RA可以作用于下丘腦和腸道中的GLP-1受體，增加飽腹感、抑制食欲以及延緩胃排空，從而發揮持續的減重作用。一項針對3 731例肥胖的非糖尿病患者進行的隨機對照試驗顯示，使用利拉魯肽3.0 mg/d的受試者比安慰劑組平均體重減輕5.6 kg。在之后的隨訪過程中，利拉魯肽治療的肥胖患者最終進展為糖尿病前期或T2DM的概率也低于安慰劑組[13]。

2 GLP-1RA心血管獲益潛在機制

2.1 GLP-1RA與內皮功能障礙 內皮功能障礙是糖尿病大血管及微血管病變的病理過程。有研究證明，伴有冠狀動脈疾病的T2DM患者使用GLP-1RA后，內皮功能得到顯著改善[14]。同樣，在一項20例既往接受二甲雙胍治療的糖尿病患者的觀察研究中，使用GLP-1RA治療16周后，患者的內皮舒張功能得到很大改善[15]。然而，目前尚不清楚GLP-1RA是否通過內皮細胞上的GLP-1受體發揮作用。在這些研究中，并沒有控制血糖降低對內皮功能的影響。因此，內皮功能的改善也有可能是通過改善血糖間接產生的。有研究表明，GLP-1RA可以通過抑制血管內皮細胞中纖溶酶原激活物抑制劑1型及血管黏附分子的表達，增加一氧化氮合酶的活性，從而發揮改善內皮功能的作用[16]。

2.2 GLP-1RA與冠狀動脈缺血 研究表明GLP-1RA可以改善射血分數和心室壁運動，對急性心肌梗死和再灌注后左心室功能障礙患者具有良好的療效。急性輸注GLP-1RA類藥物可在多巴酚丁胺負荷心臟超聲檢查后預防心肌缺血后功能障礙的發生[9]。Lnborg 等[17]在 ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者血流再灌注前15 min，分別予GLP-1RA類藥物（艾塞那肽）及安慰劑治療，結果表明，艾塞那肽能有效減少冠狀動脈介入后缺血區梗死心肌的質量，增加灌注后90 d心臟MRI測得的心肌挽救指數；且此研究還發現，與安慰組梗死心肌的質量（17±14）g相比，艾塞那肽組患者最終梗死心肌的質量（13±9）g更小，并且在糖尿病患者和非糖尿病患者中均可觀察到艾塞那肽對心臟的保護作用。同樣，在一項包括58例STEMI和溶栓患者的研究中也觀察到艾塞那肽對心臟具有保護作用，與安慰劑組相比，艾塞那肽組1個月后梗死心肌面積縮小，6個月后左心室功能改善更明顯[18]。GLP-1RA可以改善冠心病患者冠狀動脈缺血狀況，然而尚不清楚GLP-1RA其具體機制。最初認為GLP-1RA是通過直接作用于心肌上的GLP-1受體來發揮作用，但有研究對這一機制產生質疑，認為GLPRA改善冠狀動脈缺血的機制可能是一種獨立于GLP-1受體的機制[15]。

2.3 GLP-1RA與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是T2DM最常見的并發癥。動脈粥樣硬化小密度低密度脂蛋白（sdLDL）與頸動脈粥樣硬化的發生及心血管風險密切相關，是動脈粥樣硬化的獨立預測因子。有研究表明GLP-1RA可降低血液中sdLDL的水平[19]，減少動脈粥樣硬化事件的發生[20]。這一發現有助于解釋GLP-1RA抑制動脈粥樣硬化的機制，GLP-1RA可能通過降低sdLDL，造成可氧化的底物減少，從而在早期抑制了動脈粥樣硬化進程。同時，GLP-1RA對炎癥介質和生物細胞因子的水平也有積極影響。細胞因子、炎癥介質以及活性氧的形成與斑塊的穩定性及其組織學密切相關。有研究表明，GLP-1RA在治療2個月后可減輕氧化應激反應，并恢復T2DM患者體內的血紅素加氧酶-1，這意味著GLP-1RA能夠潛在地減少從血液中滲透到動脈內的LDL顆粒氧化底物[21]，從而延緩動脈粥樣硬化的進程。

3 小結

近年來大量的研究表明GLP-1RA在心血管方面具有積極的保護作用，但并未闡明心血管獲益的具體機制。而目前關于GLP-1RA對心血管影響的研究總是著重于傳統心血管高危因素。研究表明，GLP-1RA可以改善傳統的心血管事件高危因素，如體重、糖化血紅蛋、血脂水平、血壓等[22]，然而可能除了這些傳統高危因素外，還存在影響心血管事件的其他因素。因此，需要新的指標來更好地解釋GLP-1RA對T2DM患者的預后影響。有研究顯示，除了常規的心血管因素外，高敏肌鈣蛋白T、N末端前體腦利鈉肽、高敏CRP被認為是新的心血管事件危險因素，新的危險因素可以更好地評估GLP-1RA對心血管的影響[23]。GLP-1RA對心血管的作用機制很大程度上仍然是未知的，為了更好地了解其作用機制，仍需要進一步的研究。