糖尿病患者的新守護(hù)者
——淺談鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

王靜 胡天曉 許瑤

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（international diabetes federation，IDF）公布數(shù)據(jù)顯示，2017年全球約4.25億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)糖尿病患病人數(shù)在2045年會(huì)達(dá)到6.93億[1]。糖尿病大血管病變以及微血管病變是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生及導(dǎo)致死亡的主要原因。我國(guó)約有20%的血管性死亡是由于糖尿病血管病變引起[2]，目前，中國(guó)約60%以上的糖尿病患者至少合并有一種慢性并發(fā)癥[3]。根據(jù)IDF數(shù)據(jù)顯示，2017年糖尿病直接造成約500萬人死亡，占全球全因死亡率的9.9%、占60歲以下人群全因死亡率的30%以上[4]。除此之外，糖尿病還增加了社會(huì)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，伴有微血管和大血管并發(fā)癥患者的年度直接醫(yī)療費(fèi)用較無并發(fā)癥的糖尿病患者升高2倍以上[4]。

近年來，多種新型降糖藥物問世，臨床醫(yī)生不僅關(guān)注藥物的降糖效果及安全性，同時(shí)也越來越多地關(guān)注藥物在糖尿病血管并發(fā)癥方面的獲益。鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑是一類新型降糖藥物，通過抑制腎臟近端小管SGLT2對(duì)葡萄糖的重吸收而降低血糖，同時(shí)還有降低血壓、減輕體重、降低腎小球高濾過、減少尿白蛋白、降低尿酸等降糖以外的獨(dú)特作用。本文對(duì)SGLT-2抑制劑的降糖作用、并發(fā)癥獲益以及安全性等最新研究進(jìn)展作一介紹，旨在為臨床工作中SGLT-2抑制劑的使用提供參考。

1 降血糖

1.1 2型糖尿病 目前已上市的SGLT-2抑制劑有7個(gè)，其中國(guó)內(nèi)上市的包括達(dá)格列凈（dapagliflozin）、恩格列凈（empagliflozin）、卡格列凈（canagliflozin）；國(guó)外上市還有魯格列凈（luseogliflozin）、伊格列凈（ipragliflozin）、托格列凈（tofogliflozin）、埃格列凈（ertugliflozin）。

Liang等[5]通過對(duì)肥胖C57BL/6J小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈治療8周可顯著增加尿液中葡萄糖的排泄，并抑制高脂飲食引起的體重增加、胰島素抵抗和肝脂肪變性。Kimura的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，魯格列凈對(duì)2型糖尿病小鼠β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能具有保護(hù)作用，但是機(jī)制尚不明確[6]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，SGLT-2抑制劑可使患者每天通過尿液排泄75 g葡萄糖，相當(dāng)于每天耗能300 kcal，3 個(gè)月內(nèi)平均體重減輕 2～3 kg[7-8]。Mirabelli等[9]研究納入了408例2型糖尿病患者，單用SGLT-2抑制劑或聯(lián)合其他降糖藥治療后觀察發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑治療組患者的糖化血紅蛋白（hemoglobin A1C，HbA1C）較對(duì)照組下降0.9%。Bhosle等[10]對(duì)3種口服降糖藥物聯(lián)合治療血糖控制仍欠佳的患者，加用卡格列凈治療12周后觀察到HbA1C降低1.9%、減輕體重3.01kg。有薈萃分析顯示，卡格列凈300 mg/d較100 mg/d更易使HbA1C達(dá)標(biāo)（HbA1C水平＜7%），但不同劑量恩格列凈則無差異；使用單藥治療，300 mg/d卡格列凈較其他SGLT-2抑制劑降HbA1C的作用更明顯（0.64%比0.20%），體重減輕無差異[11]。有研究指出，HbA1C基線水平較高和GFR＞90 ml·min-1·1.73 m-2的患者使用SGLT-2治療的降HbA1C效果更佳[12-13]。在最近發(fā)表的DERIVE試驗(yàn)中，2型糖尿病腎病[慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）3a期]患者使用達(dá)格列凈與安慰劑比較發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組較安慰劑組HbA1C僅降低0.34%[14]。

1.2 1型糖尿病 近年來，許多專家通過大量基礎(chǔ)和臨床研究得出結(jié)論：SGLT-2抑制劑同樣可以用于治療1 型糖尿病[15-17]。Tahara等[15]在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠模型中使用伊格列凈治療，單次給藥可增加尿葡萄糖排出持續(xù)長(zhǎng)達(dá)12 h以上、增加糖耐量，減少血糖波動(dòng)；連續(xù)給藥4周，不僅能降低血糖，還可以改善高脂血癥、肝脂肪變性；除此以外，伊格列凈也能改善1型糖尿病大鼠的腎小球超濾過狀態(tài)、減少尿蛋白[15]。Cheng等[16]使用恩格列凈治療STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠，結(jié)果顯示：恩格列凈在降糖的同時(shí)還能促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、減輕胰島氧化應(yīng)激和β細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)為期2周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與胰島素聯(lián)合安慰劑組相比，胰島素聯(lián)合達(dá)格列凈可使尿葡萄糖排泄增加88 g/24 h、平均每日血糖下降2.3 mmol/L、平均血糖下降3.5 mmol/L、胰島素用量減少16.2%[17]。DEPICT-1研究中24周短期結(jié)果和52周長(zhǎng)期結(jié)果以及DEPICT-2研究中24周短期結(jié)果均證實(shí)，使用胰島素治療血糖控制不佳的1型糖尿病患者，加用達(dá)格列凈后的HbA1C水平（主要終點(diǎn)）、體重（次要終點(diǎn)）、每日胰島素使用劑量（次要終點(diǎn)）均較基線值獲得了具有臨床意義的改善[18-20]。基于以上研究，達(dá)格列凈已被歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）獲批作為改善胰島素的輔助療法，用于單用最優(yōu)劑量胰島素控制血糖不佳的1型糖尿病患者（BMI≥27）。EASE1、2、3系列研究（恩格列凈聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病的研究）同樣證實(shí)，不同劑量的恩格列凈均能夠在不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的情況下更好地控制血糖，并降低1型糖尿病患者的體重和減少每日總胰島素劑量[21-22]。Rodbard等[23]對(duì)351例1型糖尿病患者進(jìn)行為期18周的卡格列凈聯(lián)合胰島素治療，通過動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)觀察到100、300 mg卡格列凈聯(lián)合胰島素可有效地降低平均血糖（0.6～1.2 mmol/L）、減少血糖波動(dòng)及胰島素用量、減輕體重。

2 對(duì)心血管的影響

正常心臟能量產(chǎn)生主要依賴于脂肪酸的氧化，其次是葡萄糖，再次是乳酸和酮體。在心力衰竭等負(fù)荷增加的病理情況下，葡萄糖氧化以及酮體供能增加[24]；心力衰竭時(shí)，酮體供能可顯著增加射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的心臟指數(shù)和左心室功能[25]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抑制酮體氧化機(jī)制可引起心力衰竭[26]。SGLT-2抑制劑能通過增加酮體的生物利用度來改善心力衰竭患者心臟的能量供應(yīng)。Santos-Gallego等[27]在非糖尿病性心肌病的動(dòng)物模型中觀察到，恩格列凈能夠改善心臟能量供應(yīng)及ATP生成，進(jìn)而改善左心室功能、減輕左心室重構(gòu)。另有研究表明，恩格列凈能夠?qū)?型糖尿病大鼠的心房結(jié)構(gòu)、電生理重構(gòu)、線粒體功能均具有改善作用，可能能夠預(yù)防2型糖尿病相關(guān)的心房顫動(dòng)[28]。

Braha等[29]的前瞻性觀察性研究顯示，2型糖尿病患者接受SGLT-2抑制劑治療后心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）厚度和總體積均下降。EMPA-REG研究（恩格列凈心血管評(píng)估研究）結(jié)果表明，SGLT-2抑制劑治療可降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[30]。在CANVAS研究（卡格列凈格心血管評(píng)估研究）和DECLARE-TIMI 58研究（達(dá)格列凈心血管評(píng)估研究）的亞組分析顯示，既往患有心力衰竭、尤其是射血分?jǐn)?shù)降低的患者使用SGLT-2抑制劑治療后，心力衰竭住院率以及心血管死亡率下降明顯，且較無心臟疾病患者的心臟獲益更大[31-32]。最近發(fā)表的DAPA-HF研究也證實(shí)，達(dá)格列凈能降低血糖正常但HFrEF患者的心力衰竭進(jìn)展或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)[33]。薈萃分析結(jié)果顯示，由于SGLT-2抑制劑可降低心力衰竭事件以及心肌梗死等死亡風(fēng)險(xiǎn)，SGLT-2抑制劑較DPP4抑制劑全因死亡率更低[34]。

3 對(duì)腎臟的影響

SGLT-2抑制劑除降糖、降低心血管事件發(fā)生率外，對(duì)于輕中度腎功能不全患者還有潛在的腎臟功能保護(hù)作用。大量臨床研究顯示，SGLT-2抑制劑能改善糖尿病患者的蛋白尿、延緩腎病的進(jìn)展[14，35-36]。在EMPA-REG研究中，通過3.1年隨訪發(fā)現(xiàn)，恩格列凈不僅降低了2型糖尿病患者以及心臟疾病患者主要心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還降低了終末期腎病的發(fā)生率[30]。CREDENCE試驗(yàn)招募了合并CKD2期、3期和（或）蛋白尿升高的糖尿病患者，在患有和不患有心血管疾病的患者中，卡格列凈的腎臟和心血管保護(hù)作用相似；進(jìn)一步的亞組分析表明，卡格列凈可使GFR＜60 ml·min-1·1.73m-2的患者實(shí)現(xiàn)腎臟獲益[37]。關(guān)于SGLT-2抑制劑腎臟獲益的機(jī)制研究表明，蛋白尿的減少可能與炎癥反應(yīng)抑制、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性降低后腎小球壓力降低或腎小管損傷減輕有關(guān)[14，35-36]。

SGLT-2抑制劑治療初期可引起GFR下降，這可能與這類藥物通過利尿作用和球管反饋?zhàn)饔靡鹆巳肭蛐?dòng)脈收縮、降低了腎小球灌注壓有關(guān)[38]。SGLT-2抑制劑可通過不依賴胰島素的機(jī)制抑制腎臟葡萄糖的重吸收，因此適用于糖尿病病史較長(zhǎng)伴有β細(xì)胞功能受損的患者[39]。但是，由于SGLT-2抑制劑降糖的機(jī)制與 GFR 有關(guān)，因此對(duì)于 GFR＜45 ml·min-1·1.73m-2的患者，SGLT-2抑制劑不會(huì)增加尿葡萄糖排泄，因此不建議使用[40]。

4 常見的不良反應(yīng)事件

4.1 酮癥酸中毒 SGLT-2抑制劑能夠降低血糖濃度并導(dǎo)致胰島素分泌減少、胰高血糖素分泌增多，從而促進(jìn)脂肪分解、增加酮體生成[41]。SGLT-2抑制劑相關(guān)性酮癥酸中毒與胰島素缺乏引起的酮癥及酮癥酸中毒不同，這類酮癥酸中毒均是非高血糖性酮癥酸中毒（血糖均＜11.1mmol/L）[42]。2型糖尿病患者使用該類藥物出現(xiàn)酮癥酸中毒并無明顯增多，但是幾乎所有的SGLT-2抑制劑類藥物長(zhǎng)期用于成人1型糖尿病均可以引起高血酮、部分甚至導(dǎo)致酮癥酸中毒[42]。有研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈總體不良反應(yīng)的發(fā)生率較安慰劑無明顯增加，但是酮癥相關(guān)性不良反應(yīng)卻隨著劑量增加而增加，其中酮癥酸中毒發(fā)生率增高于同類其他藥物[43]。在EASE1、2、3系列研究（恩格列凈聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病的研究）中，隨訪52周發(fā)現(xiàn)干預(yù)組酮癥酸中毒的發(fā)生率高于安慰劑組（4.3%比1.2%）[44]；DEPICT-2研究（雙盲、臨床Ⅲ期研究）也同樣發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈5、10 mg治療的酮癥酸中毒發(fā)生率高于安慰劑組（2.2%、2.6%比0%）[20]。

4.2 尿路感染 52個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑和其他降糖藥物相比，卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈均增加泌尿生殖器感染的風(fēng)險(xiǎn)，但只有達(dá)格列凈發(fā)生尿道感染和生殖器感染風(fēng)險(xiǎn)與劑量有關(guān)[45]。盡管輕度的尿路和生殖器感染通常是易于控制的，但有專家指出，重度肥胖、糖尿病未控制、個(gè)人衛(wèi)生差和患有免疫缺陷等疾病的人群易患Fournier壞疽，應(yīng)避免使用[46]。

4.3 截肢 CANVAS研究報(bào)道顯示，卡格列凈治療組較對(duì)照組截肢風(fēng)險(xiǎn)增加了近兩倍[47]；EMPA-REG試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)以及使用恩格列凈進(jìn)行的Ⅰ～Ⅲ期試驗(yàn)匯總分析顯示，恩格列凈與患者下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[48]；Ⅰ～Ⅲ期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明達(dá)格列凈與下肢截肢之間也沒有關(guān)聯(lián)[49]。此外，對(duì)活動(dòng)性糖尿病足患者進(jìn)行的回顧性研究未證實(shí)依帕格列凈和達(dá)格列凈與截肢存在相關(guān)性[50]。

4.4 容量減少相關(guān)不良事件 SGLT-2抑制劑的利尿作用可能導(dǎo)致容量減少[46]，年齡較大（＞75歲）、腎功能受損（GFR＜60 ml·min-1·1.73m-2）以及長(zhǎng)期使用髓袢利尿劑治療的患者是出現(xiàn)容量減少相關(guān)的不良事件的高危人群[41]。有證據(jù)表明，恩格列凈和達(dá)格列凈與安慰劑相比，低血壓等血容量不足相關(guān)不良事件的發(fā)生率無差異[30，46，51]。但是，在 CANVAS 報(bào)道中，使用卡格列凈的患者低血壓等血容量不足相關(guān)不良事件的發(fā)生率與安慰劑相比存在顯著差異[47]。

4.5 骨折 有研究報(bào)道，SGLT-2抑制劑能升高血清磷酸鹽水平，從而引起甲狀旁腺激素和人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23的分泌增多，使鈣及礦物質(zhì)吸收減少，導(dǎo)致骨密度降低[41]。CANVAS研究顯示，使用卡格列凈的患者與對(duì)照組相比，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[47]。但恩格列凈、達(dá)格列凈和卡格列凈的藥物病例對(duì)照研究薈萃分析（不包含CANVAS研究在內(nèi)）結(jié)果顯示，這3類藥物骨折風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑組無差異[52-54]。最近，兩項(xiàng)研究表明，骨折風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，使用恩格列凈、達(dá)格列凈或卡格列凈治療，其骨折風(fēng)險(xiǎn)不高于胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑的患者[55-56]。CANVAS研究得出卡格列凈增加骨折風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論，可能是由于CANVAS招募的患者較其他研究骨折風(fēng)險(xiǎn)更高所致[56]。

5 展望

SGLT-2抑制劑除了具有口服給藥的優(yōu)點(diǎn)外，還能在降糖的同時(shí)伴有心血管獲益及腎臟獲益。另外，SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素治療具有減小血糖波動(dòng)、減輕體重、減少胰島素用量的優(yōu)勢(shì)，為1型糖尿病患者帶來了新的希望。但我們?nèi)孕枰柙擃愃幬锊涣际录陌l(fā)生，目前報(bào)道的SGLT-2抑制劑不良反應(yīng)事件包括酮癥酸中毒、泌尿生殖道感染、截肢、容量減少相關(guān)不良事件、骨折等，因此，仍需臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中結(jié)合患者實(shí)際情況合理開具處方并嚴(yán)密隨訪可能發(fā)生的不良事件，使SGLT-2抑制劑更好地造福糖尿病患者。