藥物涂層支架的“晚期追趕”現象與中醫藥的干預策略

都治伊，李俊龍，金 政，皮建彬，褚慶民，吳 偉

隨著我國醫療技術的發展，藥物治療、冠狀動脈支架植入及冠狀動脈搭橋已成為冠心病治療的3種主流方法，其中經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是當今治療冠心病最重要的手段。PCI的發展經歷了單純球囊擴張、金屬裸支架以及藥物涂層支架3個階段。支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)即PCI術后冠狀動脈造影顯示靶病變(特別是支架段)血管內徑減小≥50%，是PCI術后最嚴重的并發癥之一。單純球囊擴張將死亡率由原來靜脈溶栓的10%降至5%，但其再狹窄發生率高達40%；金屬裸支架植入后ISR發生率為30%～40%；藥物涂層支架(drug eluting stent，DES)的應用能夠明顯減弱細胞增殖，使ISR降至10%，但DES的80%藥物會在30 d內釋放，3個月后所有藥物釋放完畢，隨著DES支架表面藥物逐漸減少，DES的內膜生長會趕上甚至超過金屬裸支架的內膜增生程度，產生“晚期追趕”現象。目前將支架植入4個月后定義為“晚期”[1-2]但缺乏確切定義，主要是指相對于藥物釋放階段“早期”而言。近年來，我國PCI數量不斷增加，由2009年的23萬例增至2017年的75萬例，且藥物涂層支架的使用比例不斷增加，如此大的支架使用基數使臨床不得不面對大量的藥物涂層支架”晚期追趕”現象帶來的嚴重并發癥。因此，解決“晚期追趕”現象導致的ISR具有重要臨床意義。

1 “晚期追趕”現象發生的機制

DES置入術后的再狹窄的病理生理機制主要包括生物、機械手術操作和技術3方面因素。①生物因素：DES的3種成分(支架平臺、活性藥物成分、藥物載體)均可引起超敏反應，藥物洗脫支架聚合物載體(polymer)無法降解，常引發炎癥反應，抑制內皮細胞的修復和愈合過程。一項美國食品藥品管理局(FDA)對于藥物支架超敏反應的研究顯示，5 700多例不良事件中261例為超敏反應，其中17例確定為DES本身引起[3]。②機械及手術操作因素：支架膨脹不完全、藥物分布不均勻及支架斷裂等因素均會影響支架后再狹窄的發生。③技術因素：支架外的球囊損傷部位、支架間隙以及未覆蓋到的動脈粥樣斑塊均是再狹窄的高發部位。

2 西醫藥的防治對策

現代醫學對于DES再狹窄的治療包括使用聚合物載體可降解支架或無聚合物支架、藥物球囊、切割球囊、藥物支架、可吸收支架、再次DES置入等。藥物球囊是治療DES再狹窄的新方法，其優勢在于輸送抑制再狹窄藥物的同時無需再加入一層金屬以及可能引起持續炎癥和免疫反應的聚合物平臺，迅速縮短起效時間且能夠使藥物均勻覆蓋于病變處。藥物球囊和再次DES植入是DES再狹窄最常用解決途徑，ISAR-DESIRE 3是一項歷時3年的臨床對照研究，它將402例藥物支架后再狹窄病人隨機分為紫杉醇藥物球囊治療組(PEB，137例)、紫杉醇支架治療組(PES，131例)和單純球囊擴張治療組(BA，134例)，通過觀察靶病變血運重建、復合死亡或心肌梗死的終點指標來比較三者的安全性和療效。結果表明，PEB 3年靶病變血運重建率為33.3%，PES為24.2%；而PEB與PES相比死亡風險偏低，分別是6.0%和15.3%；二者心肌梗死的危險性差異不明顯，總體來說紫杉醇藥物球囊和藥物支架再置入的臨床療效和安全性差異不明顯，但均較單純球囊擴張療效和安全性好[4]。PEPCAD-DES研究也表明，藥物球囊與普通球囊相比，6個月造影隨訪顯示藥物球囊組靶病變及全節段晚期管腔丟失或再狹窄率均顯著降低，而臨床隨訪顯示 藥物球囊組靶病變重建率(TLR)和主要心血管不良事件(MACE)發生率同樣顯著降低[5]。Kim等[6]研究表明雷帕霉素藥物洗脫支架置入6個月再狹窄率顯著低于切割球囊和血管內放射療法。KISS研究表明在彌漫性病變方面，DES置入顯著優于單純球囊擴張，但在局限病變方面差異無統計學意義[7]。因此，藥物球囊和支架仍然是藥物涂層支架再狹窄治療的主要方式，但孰優孰劣醫學界尚無定論。

3 支架再狹窄病機探索與中醫藥治療策略

3.1 循證醫學對于支架再狹窄病機的探索 國醫大師鄧鐵濤教授在談到支架術后中醫藥治療問題提及[8]：“支架只是解決局部病變，冠心病病人的體質與病機沒有改變，需要整體調治。”防治支架內再狹窄、支架內血栓以及其他“非罪犯”血管粥樣硬化，應以中醫“整體觀”和“治未病”思想作為指導[9]。近年來，中醫藥界諸多學者圍繞冠心病的病因病機、證候演變規律和中醫藥防治進行了有益的探索，也取得了一定的成績。陳可冀院士認為，介入術后病人的病因病機是血管內膜損傷導致“瘀血阻滯，血脈不通”，屬于瘀血證。陳可冀院士在芎芍膠囊可明顯抑制豬冠狀動脈球囊損傷后內膜增生和病理性血管重塑的基礎上，進一步觀察該藥預防冠狀動脈介入治療后冠狀動脈再狹窄的臨床療效。結果表明，芎芍膠囊可減少冠狀動脈介入治療后造影隨訪的冠狀動脈再狹窄的發生，降低心絞痛復發及急性心肌梗死事件發生率，改善病人血瘀狀態，并且揭示血瘀證的輕重程度是冠狀動脈介入治療后冠狀動脈再狹窄發生與否的重要影響因素[10]。國醫大師鄧鐵濤教授特別強調脾胃在冠心病病機中的重要性，鄧鐵濤教授結合嶺南土卑地薄、氣候潮濕的地域特點提出冠心病“心脾相關、痰瘀相關”的病機學說[11]。丁書文等[12]認為由于社會生活壓力增大、飲食失調，人們攝取的熱量過剩，導致人體內脂毒、糖毒等蓄積，蘊結日久變生熱毒為患。一項對447則冠心病名醫醫案的分析研究表明，氣虛血瘀是最為常見的基礎病機，陽虛可以視作是氣虛的進一步發展，氣滯和痰阻可能是氣虛血瘀繼發病機[13]。總之，冠心病的不同病機理論均從不同層面認識到正虛、邪實(熱毒、瘀血、痰濁等)是冠心病發生、發展的關鍵因素。

3.2 吳偉教授團隊對于支架再狹窄病機的探索與認識

3.2.1 生活方式的改變對病機的影響 現代流行病學研究表明，冠心病的病因，除了遺傳之外，生活方式的改變也是重要因素。①隨著生活水平的提高，飲食不節，人們嗜食肥甘厚味，損傷脾胃，水濕運化失常，內生痰濁，痰濁化火；②吸煙，煙為溫熱之品，現代流行病學已經證明吸煙是冠心病的一種獨立危險因素；③情志化火，由于生活節奏加快，競爭壓力的提升，情志疾病越來越多，正如劉完素所說“五志過極皆為熱病”情志致病多化熱化火，凡此皆可導致體內火熱之邪上犯心脈，阻滯氣血運行，猝然而心痛。

3.2.2 國外研究的啟示 研究表明，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是血管損傷后的炎癥反應過程。炎癥在AS的發生發展過程中起著極為重要的作用。Stefanadis采用導管溫度計檢測冠心病病人AS斑塊溫度，發現溫度普遍增高，而且與斑塊不穩定性呈正相關[14]。研究分析認為斑塊內積聚大量炎性細胞因子，使代謝活躍、熱量釋放增加，斑塊局部成為“熱點”，這種局部炎癥的發生和局部溫度升高的聯系，通過C反應蛋白炎癥標志物，在外周組織也可測到。通過對穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、急性心肌梗死經PCI術后局部斑塊溫度的對比，也得出同樣結論：局部斑塊溫度的升高是PCI術后病人臨床事件發生的強預測因子。現代冠心病中醫病因病機與證型研究應堅持宏觀辨證與微觀辨證相結合。動脈粥樣硬化斑塊炎癥浸潤、溫度升高，是一種陽熱的表現，病機是“真熱假寒”“真實假虛”。

3.2.3 本課題組“熱毒”病機的基礎及臨床研究 本課題組前期研究表明，清熱解毒中藥能夠改善動脈粥樣硬化大鼠血脂及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等炎癥因子水平，并且可以通過調控toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)/髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)/核轉錄因子-κB(NF-κB)信號通路抑制動脈粥樣硬化進程[15]；在臨床研究中，運用清熱解毒法對于急性心肌梗死病人的癥狀、炎癥指標和心功能指標均有較好的改善作用[16]。結合現代流行病學及相關基礎及臨床研究，冠心病支架術后的“熱毒病機”不變。冠心病在支架置入后熱毒以及熱壅血瘀之病機不變。圍手術治療乃至長期治療，應重視清熱解毒或清熱活血之方法[17]。支架置入術后病人需要長期治療和終身治療。要篩選一種既有效又安全，能夠聯合西藥長期終身服用的中醫方法，解決目前支架術后治療存在的問題。如果固執“陽微陰弦”之病機，選用一些“實實”的方法，尤其一些含有如附子溫熱峻烈有毒之品，那么不僅不能謹守冠心病之病機實質，而且與西藥之治療起拮抗作用而不是協同作用。

4 小結與展望

藥物球囊和新一代藥物涂層支架的問世開辟了冠心病介入治療的新時代，改變了冠心病治療的總格局。但是這一治療手段，并沒有徹底改變管腔的狹窄，并不能徹底改變遺傳體質以及體內紊亂的脂質和糖類代謝等一系列問題，所以支架術后，采用整體觀和治未病的中醫藥優勢治療大有用武之地。尤其是中醫整體觀的運用，概括了產生疾病的各方面因素和條件，并參考體質，通過調節整體而改善局部病變，形成了中醫藥的一大特色。因此，堅持辨病為先，辨證為次，通過進一步的多中心大樣本隨機對照臨床試驗，進行遠期隨訪研究，同時深入進行中藥的藥理機制研究，相信中醫藥可以協同解決支架術后面臨的問題。