神經外科重癥病人肺部感染危險因素及抗生素治療方案的研究進展

孫毓奇，萬大海，楊遠達，段虎斌

神經外科重癥病人多數會直接轉入或在手術后轉入神經外科重癥監護室(neurosurgical intensive care unit，NSICU)進行管理及治療。而醫院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)及呼吸機相關性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)是神經外科重癥病人治療后最常見的并發癥之一[1-3]。嚴重的肺部感染直接影響病人的預后甚至導致死亡。不同于呼吸科及重癥監護室(ICU)的是神經外科重癥病人多數存在咳嗽反射減弱或消失，導致分泌物無法有效排出，使肺部感染難以得到有效的控制。同時，因神經外科重癥病人住院時間較長，如采用不當的抗生素治療方案，在病程后期可能出現多耐藥甚至全耐藥的情況，往往無藥可用，這對住院病人的預后可能帶來負面影響。因此，亟須找到一個合理的抗生素治療方案，用以指導臨床治療。本研究綜述國內外相關研究進展，探討神經外科重癥病人患肺部感染的高危因素及抗生素治療方案。

1 危險因素

1.1 原發病影響 神經外科重癥病人多數起病較急，病程初期或在病情加重時可能伴隨著顱內壓力的變化出現意識障礙且合并嘔吐、誤吸的情況，使病人在入院時就增加了肺部感染的概率。此外，急性腦損傷病人出現的應激狀態，誘發顱內高壓，影響丘腦功能和自主神經功能障礙，通過降低機體抵抗力誘導肺部感染，而高血壓和肺毛細血管充血也增加了肺部感染的風險。

而隨著治療和病情變化，一部分病人因中樞或外周的原因需進行氣管插管建立人工氣道及使用呼吸機輔助呼吸，這也是NSICU病人肺部感染的主要原因之一。機械通氣模擬生理呼吸，確保氧氣供應并滿足機體需求。然而，機械通氣不同于生理通氣模型，其可以導致機械通氣相關肺損傷的發生。臨床上，在使用機械通氣期間，即使先前的肺功能正常，也可能因局部炎癥反應，造成一定程度的肺損傷，甚至是急性肺損傷[4-6]。VAP是最嚴重的醫院獲得性肺炎，發病率為15%～60%，死亡率為25%～76%[7-9]，是NSICU病人的主要危險因素，因此也是重癥顱腦損傷病人肺部感染的主要因素。

另外，因顱內損傷可能導致咳嗽反射減弱或者消失以及吞咽功能障礙，大量分泌物聚集在口腔、呼吸道之中，如吸痰不及時，這些含有細菌的分泌物可能會因誤吸而引起肺炎的發生。在這些病人中，出現吸入性肺炎的概率較咳嗽反射及吞咽功能正常的病人高出11倍[10]。在吞咽過程中，聲門關閉，喉部向前上方移動，會厭向下傾斜關閉上呼吸道，以防止誤吸發生。X線吞咽造影檢查顯示，由于吞咽反射的時間延遲，高達70%的病人在吞咽液體時會有一部分液體進入喉前庭[11]。然而，這種保護性反射失敗并且出現誤吸時，咳嗽反射會從氣道中排出這些物質并降低出現肺炎的風險。如果這兩種反應均失敗時，則會發生無聲吸氣(無咳嗽的吸氣)，這是一種很危險的事件，因為臨床上較難發現，且會造成嚴重的肺損傷。此外，氣管插管的時間與吞咽困難的發生率及嚴重程度也呈正相關[12]，這可能是由于局灶性炎癥會損傷聲帶并導致肉芽組織和斑痕增生，同時氣囊長期壓迫喉返神經導致聲帶麻痹造成的。

最后，一些病情較重的病人，由于長期的意識障礙、臥床，并處在院內感染最集中的重癥監護室中[13-14]，可能會出現反復的肺部感染情況。尤其在病程的中后期，由于病人長期臥床，導致肺底部長期處于局部性水腫、充血造成局灶性炎性改變。同時，痰液等分泌物也長期淤積在肺底部細支氣管中，這為細菌繁殖提供了良好的培養基，最終形成了墜積性肺炎，也是由于吸痰管或纖支鏡無法有效到達這些細支氣管中，造成了治療的困難及病情的反復。

1.2 年齡、吸煙及肺部基礎疾病 除去神經外科原發病的危險因素，現有的很多研究都確定了HAP的各種危險因素，如年齡、性別、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病及吸煙史等一些既往病史[15]。首先，年齡及吸煙史是這些危險因素中必須重視的兩個獨立的危險因素，隨著年齡的增長，老年人的呼吸生理功能下降，呼吸肌的肌肉逐漸萎縮，肺組織的彈性逐漸下降，咳嗽和咳痰運動明顯減少[16-18]。同時，老年腦出血病人的氣道黏膜萎縮和黏液腺功能缺失，局部防御功能下降，容易導致HAP的發生。吸煙會破壞呼吸系統，導致呼吸道纖毛縮短、不規則和纖毛運動障礙，降低呼吸道的局部防御能力，這也是發生HAP的重要危險因素。同樣，一些肺部基礎疾病，如慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、冠心病導致的肺動脈高壓而引起的肺心病，都會對呼吸系統造成一定程度的損害，導致這些長期臥床的重癥病人出現反復的肺部感染。

2 抗生素治療方案

2.1 抗生素的降階梯治療 多耐藥病原體的出現是一項重大的公共衛生挑戰，與過量使用抗生素直接相關[19]。因此，控制它們的使用是目前抗感染治療的主要目標。但在神經外科重癥監護室中，HAP、VAP的發生率及死亡率都居高不下，而早期和充分應用抗生素則能有效改善其存活率。因此，必須憑經驗開始諸如廣譜抗生素或抗生素組合的治療。指南建議醫生首先應用廣譜抗生素，然后通過細菌學數據和藥敏試驗報告立即重新評估治療，以最終減少抗生素的使用種類并降低抗生素的級別[20]。這種稱為降階梯的治療策略在嚴重感染的情況下尤為適用[21-22]，它的可行性在各中心之間變化很大，為10%～90%[23]。而且，這些研究的絕大多數僅限于VAP的病人，且入組標準均剔除神經外科重癥病人。

正確且及時的實驗室藥敏培養結果是階梯治療中最重要的一個環節，而正確的采樣方法則是決定結果的關鍵。首先，血液樣本的留取一般為使用全身抗生素前，體溫升高至38.5 ℃或以上時抽取2～4組標本。而痰液樣本則以清晨第2口痰為佳，在使用抗生素前的采集價值更高。但不可避免的是由于痰標本常受到口咽部定殖細菌的污染，分離得到的細菌往往不能真正代表下呼吸道感染的病原菌，其陽性率及準確率都有待考究，必要時需要反復多次的培養。

廣譜抗生素絕不應長期使用，應當在正確的實驗室藥敏培養結果指導下積極調整為有針對性的窄譜抗生素。需要強調的是，應用廣譜抗生素雖然可以有效抑制病原菌，迅速控制病情的變化，但后續產生的耐藥性、菌群失調、二次真菌感染都是不可忽視的問題。

值得注意的是，70%沒有微生物記錄的病例顯然是非細菌性疾病[24]。因此，降低抗生素級別很容易決策。然而，當臨床醫生強烈懷疑細菌感染而沒有陽性微生物記錄時，降級就成為很大的問題。作為ICU及呼吸科中經驗性抗生素治療的一部分，降級可能在大部分病人和感染中是安全可行的，但是仍有超過50%的抗生素治療沒有實現降級[24]。因此，找到并確定這些影響降級決定的原因，最終可能會使臨床醫生更愿意推廣這一策略。

2.2 抗生素的升階梯治療 抗生素的升階梯治療是根據病人的臨床癥狀及個人經驗在病程初期給予低級別、窄譜抗生素，根據治療后癥狀的改善情況調整抗生素的種類，通過實驗室藥敏培養結果進一步調整方案，即“分別打擊，逐步升級”，隨著優勢致病菌的變化或/和耐藥性的改變逐漸提升抗生素的級別。這種傳統的治療理念現已逐漸被目前指南所推薦的降階梯治療方案代替。

對于呼吸科或ICU的病人，肺部感染的控制可能是病情轉歸的唯一因素。但是，由于原發病的關系，神經外科病人并發肺部感染只是影響病情轉歸的因素之一，就算肺部感染痊愈后病人可能仍會由于顱腦損傷、意識障礙等原因長期臥床，而病程中后期又會出現二次感染甚至反復感染。降階梯治療由于初始采用高級別抗生素，能做到對病原菌的全覆蓋，后期逐漸降級，面對可能出現的反復感染，仍會對耐藥性產生很大的影響。相對來說，升階梯治療方案在一定程度上可能會推遲多耐藥甚至全耐藥細菌出現的時間，進而為大腦的自我修復提供更長的時間和更多的機會。

采用升階梯治療方案對醫生的要求更高，一方面需要對病人的初始癥狀有準確的分析，另一方面，則需要醫生更加準確地了解當地或該醫院的流行病學情況。同樣，這對實驗室的要求也更高，及時準確的藥敏培養結果的回報，會更大程度地減少因初始抗生素選擇錯誤而產生的風險。

3 小 結

HAP、VAP現已成為NSICU病人的主要并發癥之一，而且它對病人的預后有著重要的影響。所以，對其危險因素的預防是需要廣大醫生關注的重點。對于抗生素治療方案的選擇，在一些病情簡單的、肺部感染可能是影響轉歸的唯一因素的病人中，降階梯方案是值得推廣的。但對于病情較復雜的病人，則需要考慮由于較長的病程而可能出現的反復感染及后期出現的多耐藥、全耐藥的情況。選擇適當的抗生素治療方案不僅會降低死亡率，也會有效地避免醫療資源的浪費[25]。