基于RAAS通路探討中醫藥防治高血壓心臟重構的分子機制

龍霖梓，劉征堂，靳 冰，鄧 秘，付長庚

高血壓是全球疾病負擔最重的慢性非感染性疾病，長期的慢性高血壓導致心臟病理性肥大、心臟功能障礙和心肌纖維化，從而引起心臟病理性重構和心力衰竭，繼而誘發心律失常、心肌梗死、猝死等心血管疾病事件。因此，心臟重構被認為是心血管疾病發病和死亡的重要預測因子，是高血壓重要的病理環節。高血壓心臟重構包括心臟肥厚和心肌纖維化兩個方面。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone eystem，RAAS)是心臟重構過程中重要的神經內分泌機制之一，當RAAS系統長期、慢性激活，可促進心肌細胞肥大、細胞數量減少、細胞外基質及膠原纖維增多、各型膠原比例失調和排列紊亂，進而加重心肌損傷和心功能惡化[1]。

1 循環系統RAAS活化是高血壓心臟重構的重要機制

在諸多影響心臟重構的因素中，RAAS激活是公認的導致心肌纖維化的神經內分泌機制，通過血液循環和局部分泌對動脈血管收縮和心臟重構發揮重要的調節作用。其中，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是高血壓心臟重構病理進程中的核心環節。AngⅡ由血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)在血管緊張素轉換酶(ACE)剪切下形成的八肽激素，通過血管緊張素Ⅱ-1型受體抗原(AT1R)產生促心肌細胞肥大和促纖維化效應。既往研究表明，在培養的鼠心臟成纖維細胞中，采用AngⅡ刺激 AT1R，可以引起細胞外基質蛋白的表達增多，膠原蛋白合成增加，尤其是Ⅰ型膠原增生，使得Ⅰ/Ⅲ型膠原比值變大，心臟僵硬度增加，最終導致心臟舒張功能障礙。研究發現，RAAS還存在另一個相對獨立的調控系統即ACE2/Ang(1-7)/Mas系統，在該系統中，ACE2能夠高效地將AngⅡ水解產生Ang(1-7)，通過Ang(1-7)調節Mas受體發揮抗組織纖維化、抗心肌細胞肥大、抗增殖、擴張血管等重要的生物學作用，從而抑制AngⅡ誘導的心臟重構。現有實驗結果也證實ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸可減輕AngⅡ引起的心臟肥大[2]。

2 心臟局部腎素-血管緊張素系統(RAS)激活對高血壓心臟重構發揮重要作用

研究表明，在心臟和血管的局部也有完整的RAS系統，且與全身的RAAS系統相對獨立，目前發現心臟局部的RAS活化也是導致心臟重構的關鍵因素。心臟局部的心肌細胞和成纖維細胞中存在血管緊張素原(AGT)、血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)、AngⅡ和ACE等完整的RAS基因表達，且并不依賴于循環中的腎素和血管緊張素，而是通過旁分泌和自分泌來發揮致心肌肥大和纖維化作用，進而導致心臟重構。當全身RAAS激活時，心肌局部AngⅡ的濃度和AT1R 的濃度也明顯升高，AngⅡ與AT1R結合后，導致p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化，觸發下游第二信使級聯反應，刺激轉化生長因子-β1(TGF-β1)的生成。現有研究已證實，Smad3是TGF-β1/Smad 信號傳導通路中的中介分子[3]，TGF-β1通過調控Smad3將生物信號從細胞質傳入細胞核內，促使成纖維細胞增殖活化和細胞外基質合成相關基因高表達，引起心肌細胞肥大、增殖，進而導致心臟重構和心功能不全[4]。由此可見，心臟局部RAS激活通過 TGF-β1/Smad 通路轉導促進細胞外基質合成和成纖維細胞增殖，是發生心臟重構的重要病理機制。

3 microRNA(miRNA)家族通過調控RAAS系統參與心臟重構過程

miRNA作為表觀遺傳學機制之一，通過調節心肌細胞中多種基因的表達水平，廣泛參與心肌細胞和心肌成纖維細胞的活化、增殖、肥大和凋亡等過程，在高血壓心臟重構相關信號通路中發揮著重要的調控作用，成為當前高血壓研究的熱點[5]。miRNA 是一類分布廣泛的由19～24個核苷酸組成的非編碼單鏈RNA，其與靶基因mRNA通過堿基配對方式降解mRNA或阻礙其蛋白翻譯，在轉錄后水平反向調控靶基因的表達。目前研究顯示，數千種miRNA 在人類心臟中表達，其中60%～70%的miRNA與心臟重構的發生發展密切相關[6]，因此miRNA被認為是心臟重構的關鍵調節因子。miR-483-3p是miRNA的重要成員，網絡預測顯示，miR-483-3p是高血壓心臟重構相關多條信號通路的調節基因，因為miR-483-3p的靶基因AGT、ACE、ACE2和血管緊張素受體(ATR)也都是RAS系統的關鍵基因，miR-483-3p通過調控心臟局部RAS系統參與心臟重構的發生發展；同時AngⅡ的下游基因基質金屬蛋白酶4(MMP4)、基質金屬蛋白酶9(MMP9)、Smad3、Smad7等也是miR-483-3p的靶基因，其高表達能夠引起心肌細胞肥大和增殖，進而造成心臟重構。由此可見，miR-483-3p通過調控RAS在高血壓心臟重構的形成過程中發揮重要作用。miRNA-195和miRNA-137也是miRNA的重要成員，研究顯示，miRNA-195在大鼠心肌細胞中特異性高表達，可誘發心肌細胞肥大，而鹽酸貝那普利通過抑制miRNA-195調節系統使miRNA-195 表達下調，最終對自發性高血壓大鼠(SHR)的心臟重構產生抑制作用[7]。另有研究證實，采用卡托普利抑制 miRNA-137 的表達可以下調TGF-β1/Smad 通路轉導，最終抑制成纖維細胞增殖和心臟重構的發展[8]。由此可見，miRNA已成為防治高血壓心臟重構的一個新的治療靶點。

4 中醫藥抑制RAAS改善高血壓心臟重構具有優勢

高血壓在中醫學中歸屬“眩暈”“頭痛”等范疇，病因主要包括風、火、痰、瘀、虛5個方面，病機演變則以早期實證或本虛標實為主，后期則由實轉虛或虛實夾雜。高血壓左室肥厚者，多有頭暈、心悸、胸悶、舌質暗或有瘀斑、苔膩、脈弦細澀等臨床征象。陰陽失調是其根本原因。課題組既往研究發現：“血瘀、陽亢、痰濁”是大多高血壓左室重構病人的共同表現，相兼為病更易發生靶器官的損害。清達顆粒是中國科學院院士、國醫大師陳可冀治療老年高血壓病的經驗效方，全方由天麻12 g、鉤藤10 g、黃芩6 g、蓮子心5 g組成，采用現代制劑工藝制成顆粒制劑，具有平肝潛陽、清熱熄風的功效。藥理學研究發現，天麻、鉤藤中的有效成分天麻素和鉤藤總堿聯合應用能夠協同發揮抑制SHR大鼠血壓升高、改善心臟重構的作用。黃芩有效成分黃芩素能夠通過鈣調節磷酸酶-NFAT信號通路抑制由AngⅡ誘導的心肌肥厚和間質纖維化[4]。蓮子心中的生物堿對心血管系統具有較強的活性，具有抗心律失常和降壓作用[9]。前期臨床研究顯示，清達顆粒聯合西藥治療1級高血壓，連續干預1個月，能夠更好地減輕病人眩暈、頭痛等臨床癥狀，能夠使病人24 h平均收縮壓進一步降低3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，白天平均收縮壓降低4 mmHg，夜間平均收縮壓降低3 mmHg，同時改善病人的心臟舒張功能。動物實驗結果顯示，與模型組比較，清達顆粒能夠抑制SHR大鼠收縮壓升高幅度，明顯降低心臟重量、心臟指數、循環 AngⅡ水平。該方配方精當，可以顯著改善血管重構，從而抑制高血壓所致的靶器官損傷，具有明顯的抗高血壓和保護血管的作用。

5 小結與展望

心臟重構是老年高血壓重要的病理環節，神經激素-細胞因子系統的長期、慢性激活促進心肌重構，加重心肌損傷和心功能惡化，并形成惡性循環。在高血壓病人心臟重構的發病機制中，RAAS系統發揮重要的調節作用。當循環及心臟局部的RAAS活化，AngⅡ濃度增加，導致絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)磷酸化，刺激轉化生長因子-β(TGF-β)/Smad等細胞信號通路激活，促進Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的合成，進而促進心肌重構。而在這一病理過程中，作為一種非常重要的miRNA 分子，對心臟局部RAAS活化及TGF-β/Smad信號通路的激活均具有重要的調節作用。近年來，大量的RAAS致高血壓心臟重構及其信號轉導機制中作用的研究進展，不僅對心臟重構的發病機制有了更加深入的了解，同時也為臨床治療提供新的思路。由于目前臨床上尚無治療心臟重構的標準方案，因此，對氧化應激、炎性因子以及細胞外基質蛋白等多種信號通路的研究將有望為臨床預防和逆轉高血壓心臟重構提供新的治療方向。