冠心病合并廣泛性焦慮障礙的病理生理學機制研究進展

晁田田，張大武，王承龍

據《中國心血管病報告2018》[1]顯示，中國心血管病(cardiovascular disease，CVD)現患人數為2.9億人，其中冠心病(chronic heart disease，CHD)1 100萬人，且心血管病患病率處于持續上升階段，死亡率位居前列。合并焦慮、抑郁等心理障礙的冠心病病人，其心絞痛的發作頻率及程度增加[2]、身體活動受限，生活質量明顯下降，社會功能也嚴重受損，且因治療依從性下降，易出現不良預后[3]，冠心病合并心理障礙病人的篩查及臨床管理是急需解決的重大公共衛生問題。隨著生活節奏加快，社會競爭力日益提高，人們的焦慮情緒愈加明顯，中國精神健康調查(CMHS)發現焦慮癥是中國最常見的一種心理疾病[4]。既往大量研究已充分證明，焦慮是引起冠心病發病的一項獨立危險因素[5]，其中廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder，GAD)在心血管人群中最為常見，在美國患有冠狀動脈疾病的人群中，廣泛性焦慮障礙的時點患病率為11%，終生患病率為26%，明顯高于普通大眾的3%～7%[6-7]。大量研究亦顯示，焦慮與冠心病病人發生嚴重不良心臟事件及全因死亡率增加有關[8-9]。因焦慮障礙與心血管疾病癥狀重疊，且心血管專科醫師欠缺心理方面專業知識，病人對焦慮造成的心血管危害知曉率低、普遍存在焦慮診斷率低、治療不及時等問題，嚴重影響病人心臟康復。本研究將對冠心病合并廣泛性焦慮障礙的發病機制做一系統論述，以期提高冠心病合并焦慮的診治水平，促進病人心身健康。

1 健康行為

健康行為可以解釋焦慮和心臟健康之間的部分關系，合并焦慮的冠心病病人喜歡高脂飲食，常常久坐不動、缺乏鍛煉，造成體內能量代謝不均衡，長此以往引起高血壓、血脂異常、糖尿病，從而加速冠心病發展。焦慮病人可能不會遵循醫囑保持健康的生活方式，如按時服藥、戒煙、戒酒、積極參加心臟康復項目。焦慮病人常伴有睡眠障礙，表現為入睡困難、多夢、易醒，醒后難以再入睡，睡眠持續時間短，與冠心病發病率和死亡率增加有關[10]。不能充分利用社會支持也是冠心病合并焦慮病人的一大特點，一項共有76 362名女性參與的隨訪22年的研究發現，社會融合與女性冠心病發病率呈負相關，但主要由生活方式/行為途徑解釋[11]。

2 病理生理學

2.1 炎癥 眾多炎性因子參與動脈粥樣硬化形成，且炎癥反應是導致冠狀動脈內結構性易損斑塊向功能性易損斑塊進展，繼發斑塊破裂、血栓形成的重要環節[12]。在無心血管疾病人群中，焦慮水平與體內C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、同型半胱氨酸(Hcy)、纖維蛋白原(FIB)含量呈正相關[13]。研究顯示，焦慮與冠心病發病風險之間存在顯著聯系，CRP可能是潛在的生物學發病機制[14]。冠心病合并焦慮病人體內炎癥反應增強，眾多炎性因子被激活，與冠心病不良預后密切相關。實驗表明，半胱天冬酶-1(Caspase-1)基因敲除小鼠抑郁和焦慮樣行為減少，運動和技能增加[15]，由慢病毒引起的小鼠海馬區白細胞介素-1β(IL-1β)缺乏可減輕脂多糖誘導的焦慮樣行為[16]，白細胞介素-18(IL-18)單倍型可通過影響杏仁核反應活性，間接影響高壓力條件下的情緒和焦慮癥狀[17]。在長期遭受心理壓力和創傷的病人中，損傷相關分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3(NLRP3)炎癥小體是壓力轉變為危險信號啟動炎癥反應的關鍵中介[18-19]。在無細菌、病毒、真菌等特定病原微生物存在時，模式識別受體通過DAMPs識別壓力源或創傷等內源性危險信號，啟動炎癥反應。炎癥小體被認為是生理和心理應激反應的關鍵中介，NLRP3炎癥小體是位于胞質中的模式識別受體NLR家族中的一員，由胞內固有免疫受體NLRP3、接頭蛋白ASC和蛋白酶Caspase-1為核心組成的多蛋白復合物。心理應激通過與NLRP3受體結合，激活NLRP3炎癥小體，使Caspase-1成熟，Caspase-1進而啟動炎癥激活的級聯反應，使促炎因子IL-1β及IL-18活化，并誘導炎癥過程中其他炎性因子的釋放，參與神經免疫、神經炎癥及神經重塑[20-21]。杏仁核是大腦情緒調節中最重要的區域，神經成像發現炎癥不僅增加了杏仁核的活性，而且杏仁核對壓力的敏感度增加也與炎性因子的產生有關[22]。杏仁核對壓力的敏感度越高，炎性因子就越多，越影響杏仁核的活動，從而對與焦慮障礙相關的神經回路產生炎癥的前饋效應[23]。背內側前額葉皮質(dorsal medial prefrontal cortex，dmPFC)可調控基底外側杏仁核(basolateral amygdala，BLA)，促進焦慮和恐懼行為的發生[24]；功能性相關分析表明，dmPFC-杏仁核之間耦合較強的個體，對應激源的炎癥反應也較強[22]。近期Lancet雜志上發表的一項隊列研究發現[25]，感知壓力與杏仁核代謝活動相關，而杏仁核活動是心血管疾病事件獨立而強有力的預測因子，這一聯系主要由增加的骨髓造血功能及動脈炎癥介導。炎癥反應在冠心病以及焦慮的發病中均具有重要作用，焦慮涉及以杏仁核為中心的相關中樞神經回路的調控，眾多炎癥通路涉及杏仁核功能受損，這可能對冠心病合并焦慮的部分發病機制做出解釋。

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2.2 內皮功能障礙 內皮功能不全可通過下列途徑在冠心病尤其是動脈粥樣硬化和血栓早期形成和發展階段的病理生理機制中起關鍵作用[26]：①導致冠狀動脈血管張力調節機能受損；②加速冠狀動脈血管壁重塑過程；③促進血小板活化和聚集；④促進單核細胞和中性粒細胞活化和黏附。焦慮、抑郁、憤怒、恐懼在內的情緒障礙都可造成內皮損傷，影響肱動脈血流介導的舒張反應(flow-mediated dilation，FMD，反映血管內皮功能的無創性研究方法)，從而引發心血管事件[27]。一項研究焦慮抑郁情緒對血管內皮功能影響的臨床試驗[28]表明，焦慮抑郁組的FMD較非焦慮抑郁組降低(P<0.05)，且在調整收縮壓、糖尿病、心率、低密度脂蛋白膽固醇等混雜因素的影響之后，FMD與焦慮抑郁評價量表得分均呈獨立正相關(P<0.05)，且進一步研究表明，較高的特質焦慮通過交感神經活動異常降低FMD[29]。內皮祖細胞(circulating endothelial progenitor cells，EPCs)是血管內皮細胞的前體細胞，當內皮損傷時，可從骨髓遷移至外周血循環中參與損傷血管的修復。研究發現伴有焦慮狀態的急性冠脈綜合征(ACS)病人較不伴有焦慮狀態的ACS病人，EPCs數量明顯減少，且EPCs的數量與焦慮、抑郁嚴重程度密切相關[30]。

2.5 載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)基因多態性 ApoE是一種多態性蛋白，參與脂蛋白的轉化與代謝過程。人群中有6種不同的ApoE表型：3種純合子(E2/2、E3/3、E4/4)和3種雜合子(E3/2、E4/2、E4/3)。研究表明，ApoE不僅與動脈粥樣硬化及冠心病的發生發展有關，還與阿爾茨海默病等神經心理疾病相關。動物實驗發現，與野生型小鼠相比，E4小鼠具有更強的焦慮樣和恐懼行為，且E4小鼠海馬內活性氧的生成較野生型小鼠更多，進一步推測E4小鼠海馬內活性氧生成增多可能是導致其焦慮水平升高和恐懼條件反射增強的原因[37]。戚厚興等[38]通過研究冠心病病人焦慮情緒與ApoE基因多態性發現，焦慮組ε4等位基因頻率高于無焦慮組和對照組(26.0%與13.6%，26.0%與10.4%；P<0.05)，焦慮組E4/4基因型頻數高于無焦慮組(4與0，P=0.032)，焦慮組E3/4基因型頻數高于對照組(17與8，P=0.018)，冠心病病人中ε4等位基因攜帶者的焦慮評分及總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平明顯高于非ε4等位基因攜帶者，也提示ApoE ε4等位基因可能對冠心病病人焦慮情緒的發生起到了促進作用。冠心病合并廣泛性焦慮障礙病理生理學機制見圖1。

2.4 自主神經功能紊亂 心臟自主神經與機體維持血壓平衡和穩定的心動周期變化密切相關，自主神經系統平衡對維護心血管整體健康具有重要意義。心率變異性(heart rate variability，HRV)是指逐次心動周期差異的變化情況，是評估自主神經功能的最有價值的非侵入性診斷方法，可以有效反映心臟竇房結自主神經系統中交感神經和迷走神經的活性。HRV下降是指副交感神經支配減少使心臟暴露于交感神經的無對抗刺激，交感神經過度激活是嚴重不良心臟事件的重要預測因子。廣泛性焦慮障礙與較低的迷走神經控制有關[35]，焦慮病人HRV降低，可能會增加與冠心病和心律失常相關的心血管疾病死亡風險[36]。

2.3 血小板功能異常 在動脈粥樣硬化形成過程中，內皮損傷，血小板活化，啟動內源性凝血途徑，最終形成血栓，加速冠心病發生、發展過程。血小板含有大量5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，5-HT系統紊亂將造成許多行為障礙，如焦慮、抑郁、自我攻擊行為。血小板與中樞神經單胺系統在生化方面有許多相似性，特別是在5-HT的攝取、儲存和代謝方面，血小板和大腦5-HT能神經元的5-HT2A受體亦有相似之處，而血小板和大腦的5-HT轉運體(serotonin transporter，SERT)更是由同一基因編碼[31]。研究證實，在焦慮和