神經(jīng)影像學(xué)對(duì)缺血性腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究進(jìn)展

王平平，謝雁鳴，羅玉敏，高 利

腦血管病具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的顯著特點(diǎn)，我國腦血管病發(fā)生率居世界首位，多數(shù)病人為缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease，ICVD)[1-2]，神經(jīng)影像學(xué)檢查對(duì)ICVD的早期診斷、病情評(píng)價(jià)和預(yù)后監(jiān)測發(fā)揮著重要作用。復(fù)發(fā)是ICVD病人再次入院、殘疾、死亡率增加的主要原因，在人口基數(shù)巨大的我國形勢尤為嚴(yán)峻。ICVD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是避免復(fù)發(fā)和死亡的重要依據(jù)，研究表明神經(jīng)影像某些征象可以預(yù)測ICVD復(fù)發(fā)，現(xiàn)將其在這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展綜述如下。

1 ICVD的流行病學(xué)

我國是腦血管病高發(fā)國家，2017年Circulation雜志上發(fā)表了一項(xiàng)由NESS-China(National Epidemiological Survey of Stroke in China)牽頭研究的中國腦卒中流行病學(xué)調(diào)查，納入31個(gè)省480 687人，結(jié)果顯示，我國卒中的患病率為1 114.8/10萬，全國患病人數(shù)1 494萬人，年死亡率為114.8/10萬，死亡人數(shù)為154萬人，年復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%[3]。2019年王擁軍團(tuán)隊(duì)[4]再度梳理了我國腦血管病流行病學(xué)數(shù)據(jù)，顯示中國卒中人數(shù)持續(xù)、逐步增加與人口老齡化速度加快相關(guān)，老年已成為腦卒中復(fù)發(fā)率增加的主要原因之一，門診腦卒中病人約40%是二次以上復(fù)發(fā)。因此，做好ICVD復(fù)發(fā)的預(yù)防工作是卒中防治的重中之重。

2 應(yīng)用影像學(xué)指標(biāo)預(yù)測ICVD復(fù)發(fā)具有客觀性和科學(xué)性

如何預(yù)測ICVD復(fù)發(fā)一直是被重點(diǎn)關(guān)注的臨床問題，國內(nèi)外學(xué)者多致力于急性缺血性卒中評(píng)分量表的研發(fā)，以癥狀為準(zhǔn)繩的量表評(píng)分工具雖然在不斷完善中，精確度逐漸提高，但其僅從臨床癥狀學(xué)角度來考慮問題，總體上有失偏頗。近年來，神經(jīng)影像在ICVD的病因診斷、病情評(píng)估、預(yù)后判斷及復(fù)發(fā)評(píng)估等方面廣泛應(yīng)用，能多維度整合挖掘病人個(gè)體化的信息，推動(dòng)ICVD精準(zhǔn)診療研究，在ICVD復(fù)發(fā)機(jī)制研究中具有重要的地位。

劉揚(yáng)等[5]研究納入279例初次腦梗死病人，按照Toast分型分為5個(gè)亞型，隨訪5年，探索不同亞型腦梗死復(fù)發(fā)的長期獨(dú)立危險(xiǎn)因素及影像標(biāo)志，結(jié)論為頭顱磁共振成像(MRI)表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變和顱內(nèi)多發(fā)缺血灶是各個(gè)類型腦梗死復(fù)發(fā)較好的預(yù)測標(biāo)志物，強(qiáng)調(diào)了影像學(xué)在復(fù)發(fā)預(yù)測中較傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素更具有優(yōu)勢。Yaghi 等[6]對(duì)哥倫比亞大學(xué)和美國杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心1 258例小中風(fēng)[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分0～3分]和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)病人進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，以上兩個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)結(jié)果表明，血管影像或者神經(jīng)影像參數(shù)與ICVD復(fù)發(fā)相關(guān)，而非臨床評(píng)分，這個(gè)結(jié)論奠定了神經(jīng)影像學(xué)為預(yù)測卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要基石。

3 預(yù)測ICVD復(fù)發(fā)常用的影像學(xué)指標(biāo)

3.1 顱內(nèi)病灶性質(zhì)與ICVD復(fù)發(fā)的關(guān)系 顱內(nèi)病灶的性質(zhì)可為ICVD復(fù)發(fā)提供多重有價(jià)值的線索。2018年的Meta分析結(jié)果顯示，曾有TIA或中風(fēng)病史和卒中亞型的大動(dòng)脈粥樣硬化病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，MRI表現(xiàn)為多部位梗死和孤立性皮層下梗死對(duì)卒中復(fù)發(fā)有預(yù)測價(jià)值[7]。張長青等[8]通過中國顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化研究(Chinese intracranial atherosclerosis study，CICAS)分析大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery，MCA)分布區(qū)非心源性缺血性卒中病人復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)MCA分布區(qū)新發(fā)梗死灶為多發(fā)、既往有缺血性心腦血管病史的病人1年ICVD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。Lau等[9]對(duì)源自牛津血管研究(OXVASC)和中國香港大學(xué)(HKU)2個(gè)大型前瞻性TIA/缺血性卒中隊(duì)列進(jìn)行觀察，所有的病人均行頭顱MRI與磁共振血管造影(MRA)檢查，根據(jù)影像數(shù)據(jù)行總SVD評(píng)分(total small vessel disease score)，發(fā)現(xiàn)總SVD評(píng)分與ICVD復(fù)發(fā)存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)，總SVD評(píng)分較高者ICVD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，且該評(píng)分對(duì)缺血性卒中病因?qū)W診斷亦有一定的價(jià)值。

3.2 大血管病變與ICVD復(fù)發(fā)的關(guān)系 多個(gè)研究表明顱內(nèi)外大血管狹窄是缺血性卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)，WASID(the warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease study，WASID)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度在50%以下的病人，接受1.8年的隨訪，卒中復(fù)發(fā)率約為12%；狹窄程度大于70%顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病人腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于狹窄程度為50%～69%的病人；然而狹窄程度大于或等于70%的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病人，由于有豐富側(cè)支循環(huán)的存在，腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)反而有所降低[10]。CICAS研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、巢式病例對(duì)照研究，納入2 864例發(fā)病時(shí)間在7 d內(nèi)的急性缺血性腦卒中病人，對(duì)所有病人進(jìn)行為期1年的隨訪，結(jié)果表明顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化顯著增加卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于無顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的病人，1年后腦卒中再發(fā)比例為3.27%；狹窄程度為50%～69%、70%～99%的病人，1年后腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為3.82%、5.16%，對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈完全閉塞的病人，1年后腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)7.27%[11]。Lehtola等[12]發(fā)現(xiàn)伴隨頸動(dòng)脈狹窄(carotid artery stenosis，CAS)者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加1倍，CAS也是心房顫動(dòng)病人30 d死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gouveia 等[13]對(duì)1 302例ICVD病人進(jìn)行6個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，有癥狀性顱內(nèi)狹窄病人腦血管事件的復(fù)發(fā)率高于無癥狀者，且早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。

3.3 腦血流動(dòng)力學(xué)與ICVD復(fù)發(fā)的關(guān)系 神經(jīng)影像技術(shù)與流體力學(xué)的密切結(jié)合，能夠更好地提供血管結(jié)構(gòu)和血流速度的數(shù)據(jù)，為ICVD復(fù)發(fā)提供依據(jù)。黃久儀等[14]根據(jù)10 565例前瞻性隊(duì)列人群基線調(diào)查資料和7年隨訪卒中發(fā)病資料，分析各危險(xiǎn)因素及腦血流動(dòng)力學(xué)積分與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，按性別建立傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素聯(lián)合腦血流動(dòng)力學(xué)積分綜合的預(yù)測模型，并采用另一獨(dú)立樣本隊(duì)列人群進(jìn)行回代驗(yàn)證，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素聯(lián)合血流動(dòng)力學(xué)積分綜合預(yù)測卒中風(fēng)險(xiǎn)具有較好的效能，腦血流動(dòng)力學(xué)積分是ICVD復(fù)發(fā)較強(qiáng)的預(yù)測因子。Chi 等[15]發(fā)現(xiàn)椎動(dòng)脈發(fā)育不全和椎基底動(dòng)脈低流速是后循環(huán)ICVD復(fù)發(fā)的主要因素。

3.4 斑塊性質(zhì)/微栓子與ICVD復(fù)發(fā)的關(guān)系 ICVD多由顱內(nèi)外段大動(dòng)脈粥樣硬化易損/不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂基礎(chǔ)上血栓栓塞所致，易損斑塊的病理形態(tài)特征為影像學(xué)評(píng)估提供了多個(gè)潛在的目標(biāo)。Marnane等[16]應(yīng)用組織病理學(xué)算法(Oxford Plaque Study，OPS系統(tǒng))分析連續(xù)腦卒中病人同側(cè)頸動(dòng)脈狹窄≥50%的頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除組織和近期卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系，多變量Cox回歸分析，OPS系統(tǒng)巨噬細(xì)胞分級(jí)(≥3級(jí)或<3級(jí))、年齡和狹窄程度(50%～69%或≥70%)、斑塊炎癥/不穩(wěn)定性是預(yù)測卒中復(fù)發(fā)的變量。Saam 等[17]曾對(duì)現(xiàn)有研究和相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和Meta分析，旨在評(píng)估MRI下頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)出血(intraplaque hemorrhage，IPH)對(duì)腦血管事件的預(yù)測價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn) IPH個(gè)體更有可能發(fā)生自發(fā)的微栓子活動(dòng)和缺血性腦血管事件，IPH是ICVD復(fù)發(fā)的強(qiáng)預(yù)測因子。Chen 等[18]則在研究中發(fā)現(xiàn)微栓子信號(hào)(microemboli signals，MESs)可以預(yù)測有癥狀和無癥狀大腦中動(dòng)脈狹窄病人ICVD的發(fā)生或復(fù)發(fā)。Altaf 等[19]研究證實(shí)頸動(dòng)脈斑塊出血和微栓子信號(hào)是癥狀性頸動(dòng)脈疾病腦血管復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，頸動(dòng)脈斑塊出血對(duì)復(fù)發(fā)的預(yù)測優(yōu)于微栓子信號(hào)。

3.5 腦白質(zhì)病變與ICVD復(fù)發(fā)的關(guān)系 腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)，亦稱白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)，被定義為MRIT2加權(quán)像和FLAIR信號(hào)增加或CT上信號(hào)減少，是腦小血管疾病(small-vessel disease，SVD)最常見的特征，多使用Fazekas量表對(duì)其病變程度進(jìn)行分級(jí)。2019年Georgakis 等[20]在Neurology雜志上發(fā)表了1項(xiàng)納入104項(xiàng)研究的大型薈萃分析，納入71 298例病人，薈萃分析結(jié)果顯示，中度/重度WMH與缺血性卒中后癡呆、功能障礙、卒中復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。Kim等[21]對(duì)連續(xù)入組的2 378例缺血性卒中病人進(jìn)行多變量Cox回歸分析顯示，WMH病變的程度可獨(dú)立預(yù)測缺血性卒中后90 d的ICVD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并可用于缺血性中風(fēng)的危險(xiǎn)分層。Melkas等[22]揭示嚴(yán)重WMH被視為是首次缺血性卒中后5年內(nèi)中風(fēng)復(fù)發(fā)的指標(biāo)。Andersen等[23]在1項(xiàng)缺血性卒中隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)WMH能獨(dú)立預(yù)測非心源性缺血性腦血管病復(fù)發(fā)。Imaizumi等[24]發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變Fazekas量表分級(jí)高的病人腔隙性梗死和深部腦出血中風(fēng)復(fù)發(fā)率更高，與其他卒中類型相關(guān)性不高。

3.6 腦微出血與ICVD復(fù)發(fā)的關(guān)系 腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是腦小血管病變所致的、以微小出血為主要特征的一種腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，屬于腦小血管病的范疇。T2加權(quán)成像及磁敏感加權(quán)成像(SWI)的使用，進(jìn)一步提高了其檢測率。Charidimou 等[25]對(duì)CMBs和未來卒中風(fēng)險(xiǎn)(包括腦出血)進(jìn)行了Meta分析，匯總了來自10個(gè)隊(duì)列的數(shù)據(jù)，包括3 067例病人，證據(jù)表明，CMBs可增加各型腦血管病的復(fù)發(fā)，且對(duì)自發(fā)性腦出血預(yù)測的風(fēng)險(xiǎn)高于復(fù)發(fā)性ICVD。研究結(jié)果還表明，亞洲和西方隊(duì)列之間腦出血與ICVD的風(fēng)險(xiǎn)不同，CMBs能夠更好地預(yù)測亞洲人群腦出血的復(fù)發(fā)及西方人群缺血性腦血管病的復(fù)發(fā)。Lim等[26]發(fā)表在JAMA雜志上來自韓國TIA登記研究(Korean Transient Ischemic Attack Expression Registry)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與未復(fù)發(fā)者相比，復(fù)發(fā)者出現(xiàn)TIA、WMH、CMBs比例更高，多因素風(fēng)險(xiǎn)分析提示CMBs是卒中復(fù)發(fā)的一個(gè)新型預(yù)測因子。

3.7 綜合指標(biāo)預(yù)測價(jià)值更高 腦卒中復(fù)發(fā)系多因素作用的共同結(jié)果，目前尚無一種萬能的模型可以準(zhǔn)確評(píng)估ICVD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)預(yù)判性的結(jié)果來說，附加條件越多，就意味著推論出的結(jié)果越精確。Nam等[27]設(shè)計(jì)了一個(gè)由人口學(xué)特征、臨床和影像學(xué)信息等共同參與的卒中復(fù)發(fā)(comprehensive stroke recurrence，CSR)模型，納入958例病人，隨訪2年，63例病人復(fù)發(fā)。多變量分析發(fā)現(xiàn)多部位腦梗死、孤立性皮質(zhì)病變、嚴(yán)重的白質(zhì)高信號(hào)、多發(fā)性腔隙性腦梗死和責(zé)任動(dòng)脈狹窄與卒中復(fù)發(fā)相關(guān)，AUC曲線下面積高達(dá)0.81，CSR模型顯示出良好的預(yù)測能力。Amarenco等[28]報(bào)道了TIA 或輕型卒中國際多中心注冊(cè)登記研究5年的隨訪結(jié)果，認(rèn)為同側(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄、心源性栓塞和小血管病是2～5年ICVD復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素。鄒繁婕等[29]發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)稀疏、頸動(dòng)脈斑塊、Willis環(huán)不完整等均是ICVD復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素。

4 啟示與展望

目前盡管神經(jīng)影像學(xué)檢查預(yù)測復(fù)發(fā)性腦卒中的研究成績斐然，但是也存在一些局限性。首先，研究納入人群不同，多數(shù)隨訪時(shí)間僅1年左右，故復(fù)發(fā)的臨床結(jié)局?jǐn)?shù)量有限。其次，不同的國家、不同的研究中心影像設(shè)備配置不同、掃描參數(shù)設(shè)置各異、采用的影像學(xué)診斷方法不統(tǒng)一、從業(yè)技術(shù)人員水平參次不齊等，均易導(dǎo)致結(jié)果偏倚，研究結(jié)論尚需在大型的群體中進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著科技的快速發(fā)展，人體解剖、神經(jīng)影像、數(shù)學(xué)模型及人工智能等多技術(shù)聯(lián)用，神經(jīng)影像將在腦血管病復(fù)發(fā)的預(yù)測領(lǐng)域中發(fā)揮著越來越重要的作用。神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展使得神經(jīng)結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了可視化及量化，能更真實(shí)反映臨床上每個(gè)病人之間的個(gè)體差異，客觀地從病灶性質(zhì)、血管情況、腦血流動(dòng)力學(xué)、側(cè)支循環(huán)及斑塊易損性等多維度提升腦血管病的認(rèn)識(shí)，更加精準(zhǔn)地提高神經(jīng)影像對(duì)ICVD復(fù)發(fā)的預(yù)測能力，全面、準(zhǔn)確地篩選出復(fù)發(fā)的高危人群，指導(dǎo)臨床決策，積極進(jìn)行內(nèi)外科干預(yù)，有效地減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，避免不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)。