EMMPRIN與結直腸癌研究進展

夏 童, 鄧 媛, 謝江波

(1.南華大學衡陽醫學院腫瘤研究所，湖南 衡陽 421001；2.湖南省腫瘤醫院胃十二指腸胰腺外科，湖南 長沙 410000)

惡性腫瘤嚴重危害人類健康，研究表明，結直腸癌的患病率近年來持續升高，是世界第3高發惡性腫瘤,在世界男性發病中居第3位,女性居第2位[1],患者生存質量及長期預后仍無顯著性改善。結直腸癌的發生不僅與遺傳、環境、生活習慣、基因改變等相關，近年來還發現EMMPRIN也參與了結直腸癌的發生發展。本文就近年EMMPRIN與結直腸癌的關系及研究進展綜述如下。

1 EMMPRIN的結構和功能

細胞外基質金屬蛋白酶誘導劑(又名EMMPRIN，CD147)是免疫球蛋白家族(IgSF)成員[1],是一種廣泛表達于細胞表面的糖蛋白，參與機體的多種生理及病理過程。在染色體定位研究中，CD147基因定位于染色體19p13.3，全長1 797 bp[2]。EMMPRIN在不同的生理和病理情況下發揮多種作用，如在附睪運送過程中參與了分子剪接和去糖基化，EMMPRIN在缺氧條件下參與調節細胞增殖、凋亡以及腫瘤細胞的遷移、轉移和分化。雖然CD147參與了生理和病理的各個方面，但CD147在腫瘤中的作用仍然是研究最多的。研究表示CD147在結直腸癌中呈現高表達[3]。

2 EMMPRIN與結直腸癌的可能發病機制

結直腸癌大部分來源于腺瘤息肉，而由腺瘤向癌的轉變過程中，相關研究表明細胞外基質(ECM)的重塑和降解發揮了重要作用。降解細胞外基質的主要是基質金屬蛋白酶家族(MMPS)。基質金屬蛋白酶(MMP)是一種分泌或膜錨定的鋅離子依賴性內肽酶，能夠破壞基底膜和裂解細胞外基質[4]。而EMMPRIN能夠通過刺激腫瘤細胞周圍的成纖維細胞以旁分泌或自分泌的方式合成MMP從而降解細胞外基質[5]，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。EMMPRIN通過上調糖基轉移酶基因(β3GnT2、β3GnT8)介導CD147分子糖基化增加CD147分子的活性，促進MMPs的表達，促進腫瘤的侵襲及轉移[6]。EMMPRIN高表達還通過促進血管內皮生長因子(VEGF)的產生,促進腫瘤的侵襲[7]。EMMPRIN可與單羧酸轉運蛋白(MCT)結合，調節腫瘤細胞pH，維持腫瘤細胞內環境穩態，促進腫瘤生長[8]。此外，EMMPRIN可以在有絲分裂原活化蛋白激酶(ERK1/2和p38)激活的情況下[9]調節惡性細胞的增殖、遷移。

3 EMMPRIN與結直腸癌的耐藥機制

研究發現腫瘤化療耐藥過程中常伴有N-糖鏈改變，多表現為糖鏈合成增加，N-糖基異常是腫瘤細胞產生耐藥的分子生物學基礎。而CD147在耐藥過程中多表現為高糖基化。5-氟尿嘧啶(5-FU)是經典的結直腸癌化療藥物，通過抑制腫瘤細胞DNA的合成使腫瘤細胞分裂增殖停滯，CD147高N-糖基化修飾是導致結腸癌5-FU耐藥的重要原因[10]。奧沙利鉑(L-OHP)是消化道惡性腫瘤化療方案的核心藥物，是一種新型鉑類化療藥物，但在使用過程中產生的耐藥性，常會加重化療過程中腫瘤的進展。MicroRNAs(簡稱miRNAs)是一類單鏈小分子核糖核酸，長度約為22個核苷酸，是重要的基因功能調控分子。研究顯示miR-492可以通過下調CD147，從而降低細胞對奧沙利鉑的耐藥性。CD147分子在促進MMPs分泌的同時，細胞會通過過表達調節機制影響多藥耐藥(MDR)的轉錄，從而促進P-糖蛋白(P-gP)的表達，使藥物泵出細胞，以此來逃避化療藥物對腫瘤細胞的傷害，進而誘導腫瘤的MDR[7]。

4 EMMPRIN與結直腸癌的治療

由于EMMPRIN參與結直腸癌的發生發展，可能成為結直腸癌患者新的治療靶點。研究發現使用抗EMMPRIN的功能性抗體scFv-M6-1B9下調EMMPRIN后相比沒有使用抗EMMPRIN的功能性抗體scFv-M6-1B9，大腸癌細胞Caco-2凋亡率明顯升高，癌胚抗原(CEA)的分泌和mRNA表達水平顯著降低[11]，以后可以將通過誘導癌細胞凋亡作為結直腸癌治療。而且聯合使用VP33(某種禽源病毒來源的蛋白質)和沉默CD147也可誘發腫瘤細胞凋亡[12]。此外通過小干擾RNA(siRNA)阻斷宿主(小鼠)CD147/basigin的表達，而不是癌細胞來源的CD147/EMMPRIN，下調MMP-2的表達并顯著抑制人結腸癌異種移植瘤的生長，為結直腸癌患者治療提供了以siRNA為基礎的治療策略[13]。另外，研究表明RNA干擾(RNAi)沉默CD147通過抑制MCT1蛋白的表達，導致細胞內乳酸增加，抑制細胞增殖；CD147的沉默抑制了MMP蛋白的分泌，從而抑制了腫瘤細胞的侵襲和轉移。最后，CD147和MMP-11可能在直腸癌(CRC)患者的進展過程中起腫瘤啟動子的作用。更重要的是，這兩種蛋白質與患者的生存有關。提示CD147和MMP-11可能成為CRC患者潛在的預后標志物和治療靶點[14]。

5 小結和展望

結直腸癌作為惡性腫瘤，早期診斷和治療都缺乏特異檢測工具。EMMPRIN與結直腸癌的發生發展密切相關，可以作為基因治療結直腸癌的一個新靶點。但目前對EMMPRIN的研究尚不成熟，EMMPRIN能否用來早期診斷結直腸癌仍需進行大量實驗。通過沉默或干擾CD147的表達增加以及誘導腫瘤細胞凋亡有望成為治療結直腸癌的一種有效手段。