紫杉醇納米遞藥系統研究進展 ①

貴 剛，徐 勤

(桂林醫學院藥學院，廣西 桂林 541199)

紫杉醇(PTX)作為治療多種形式晚期和難治性癌癥有用且有效的抗腫瘤藥之一[1]。但因其水溶性差，PTX化療輸液中含有聚氧乙烯基蓖麻油和乙醇，從而導致許多不良反應，如過敏反應、周圍神經病變和中性粒細胞減少等[2-3]。為了克服以上不良反應，開發了白蛋白結合型紫杉醇(Abraxane?)。盡管Abraxane?使用內源性成分不經調理作為藥物遞送載體，避免使用有機溶劑，延長了Abraxane?在血液循環中的循環時間，但頻繁的靜脈輸液導致患者依從性差[4]。因此，迫切需要開發容易被患者接受和負擔得起的更多其他劑型?；谀壳暗难芯拷Y果，筆者對國內外PTX納米遞藥系統，如納米顆粒，脂質體，膠束，納米乳，固態分散體和前體藥物等的研究進展作一綜述。

1 納米顆粒

納米顆粒(Nanoparticles， NPs)作為抗腫瘤藥物運載系統之一，具有生物相容性優良，藥物負載力強等特性。如內源性成分納米顆粒和外源性成分納米顆粒和其他納米顆粒等。

1.1 內源性成分納米顆粒

白蛋白是存在于人類體內的一種大分子(約66.5 kDa)的天然內源蛋白[5]。具有生物相容性和可生物降解性，可用于功能化藥物或配體的附著，如表面的胺、羧基和硫醇等。如白蛋白結合型紫杉醇(Abraxane?)的開發。與同等劑量PTX相比，Abraxane?毒性更小，在血液循環中的循環時間效果明顯延長[4]。與白蛋白類似，紅細胞膜是另一種內源性成分，對于藥物載體具有重要作用。例如，Jiang等[6]設計了一種紅細胞膜納米顆粒(EMNP)，可提高PTX的口服生物利用度，其滲透率高于游離PTX對單層細胞和腸黏膜組織，并具有持續釋放特性。

1.2 外源性成分納米顆粒

除內源性成分外，一些具有完美生物相容性的外源性聚合物，如殼聚糖，透明質酸和聚乙二醇等，也可用于遞送不溶性藥物。例如，He等[7]開發了PTX共軛三甲基殼聚糖納米顆粒(TMC-PTX NPs)和葉酸(FA)修飾TMC-PTX(FA-TMC-PTX NPs)用于遞送PTX。Acharya等[8]制備了與谷胱甘肽結合的PTX-GSH-PLGA NPs納米粒，用于通過鼻腔定向輸送到大腦，有助于通過血腦屏障運輸少量內源性物質。Yin等[9]利用聚乙二醇二胺通過二硫鍵(HA-SS-SA，HSS)連接的透明質酸-硬脂酸共軛物自組裝的納米顆粒的殼協同交聯以制備分級納米粒子(PHSS)并負載PTX，該分級納米顆粒(PTX/pSH-PHSS)增強了正常生理條件下的穩定性，并在腫瘤pH和高度還原或氧化環境下加速了藥物釋放。

1.3 其他納米顆粒

Tarantash等[10]采用共沉淀法合成了L-天冬氨酸包裹的磁性納米粒(F-AsP-NPs)并通過羧基之間的酯化反應成功負載PTX制備得到F-Asp-PTX納米粒。其平均大小為(46.1±7.8)nm。對MCF-7細胞系F-Asp-PTX納米粒表現出pH依賴性藥物釋放行為，具有明顯的抗癌作用。Sun等[11]設計了一種新的氧化還原反應吉西他濱(GEM)共軛聚合物(PGEM)作為一種小型納米載體，可同時遞送親水GEM和疏水PTX等。功能化碳納米顆粒(CNP)在各種藥物輸送應用中顯示出希望。如Garalleh等[12]開發了兩個模型來確定PTX作為結合到半徑變化的單壁碳納米管(SWCNT)上的抗腫瘤藥的有效性，數值結果表明，SWCNT可以裝載PTX。金納米粒在光熱治療腫瘤中具有很大的潛力，如Liu等[13]將mPECT二嵌段共聚物用于制備mPECT修飾的金納米棒(AuNR-mPECT)，并將PTX負載形成PTX-mPECT-NPs。PTX/mPECT-NPs以恒定速率持續釋放并表現出出色的光熱效應。

2 脂質體

脂質體作為一種納米遞藥系統，能降低藥物不良反應，提高藥物的治療指數，改善藥物藥代動力學的性質。脂質體作為商業化的第一種納米遞藥系統，在腫瘤方面的應用具有一定的價值，并有較久的研究歷史。目前，脂質體的發展態勢良好，出現了普通被動靶向脂質體、主動靶向脂質體、環境響應型脂質體、雙載藥脂質體和彈性脂質體等脂質體。然而，脂質體仍存在物理和化學不穩定的特性，易被網狀內皮系統吞噬和靶向性差等問題。

2.1 靶向脂質體

脂質體的靶向性可通過受體靶向脂質體和抗體靶向脂質體等來實現，例如葉酸(Folic acid， FA)，轉鐵蛋白(Transferrin， Tf)，透明質酸(Hyaluronic acid， HA)和靶 向肽(Targeting peptides)等。Li等[14]構建了細胞穿透肽dNP2和腫瘤微環境可裂解的FA雙重修飾的PTX負載脂質體，用于神經膠質瘤的靶向遞送，促進了對腫瘤細胞的深入滲透。同時，FA的裂解進一步使dNP2的細胞通透性最大化，表現出增強的腫瘤靶向作用。Chen等[15]將特異性靶向配體Tf和穿透細胞的肽TAT都綴合到脂質體(TF/TAT-LP)上，形成裝載有DOX和PTX的TF/TAT-PTX/DOX-LP，顯示出最佳的抗神經膠質瘤效果，并改善了膠質瘤的存活時間。

2.2 環境響應型脂質體

在環境響應型脂質體中，主要有pH敏感型脂質體和磁靶向脂質體等。如Monteiro等[16]制備了負載PTX的FA涂層長循環且對pH敏感的脂質體(SpHL-FA-PTX)的制備。SpHL-FA-PTX可大量釋放PTX，SpHL-FA-PTX處理的動物的壞死和炎癥區域增加，其療效更高。Chen等[17]制備了由十八烷基季銨化羧甲基殼聚糖(OQC)，膽固醇和磁性NPs組裝而成負載PTX的上皮生長因子受體(EGFR)功能化磁性聚合物脂質體(MPLs)，結果表明MPLs不僅在磁力的作用下在肝臟中積累。此外，增強了載有PTX的EGFR綴合的MPLs向腫瘤部位的轉運。

2.3 雙載藥脂質體

由于腫瘤細胞的免疫微環境，多重耐藥和生理屏障等影響，聯合給藥就顯得尤為關鍵。如Eloy等[18]采用薄脂膜水合合成以SPC：Chol：DSPE-PEG(2000)為基礎，制備同時負載紫杉醇和雷帕霉素的共載脂質體。與游離藥物相比，脂質體對4T1乳腺癌細胞系的細胞毒性更大，并且藥物協同作用明顯。Roque等[19]通過脂質膜形成法制備LCFL-PTX/DXR脂質體。PTX和DXR的包封率分別為(74.1±1.8)%和(89.6±12.3)%，使用4T1乳腺癌細胞的細胞毒性研究顯示，與游離藥物治療值相比，LCFL-PTX/DXR治療的抑菌濃度低。此外，LCFL-PTX/DXR治療的組合指數(CI)表明藥物之間具有很強的協同作用。

2.4 彈性脂質體

在各種納米遞藥系統中，彈性脂質體具有增強滲透性的優勢。通過在普通脂質體中添加合適的表面活性劑形成的彈性脂質體具有可變形性，使它們能夠穿過角質層中小于自身尺寸的孔，從而可以將藥物遞送至皮膚，甚至全身循環。Utreja等[20]采用旋轉蒸發超聲法制備了一種磷脂酰膽堿和Span 80組成的基于PTX的脂質體。其載藥量是正常脂質體制劑的3倍，對皮膚沒有刺激，在進入血液循環后可以通過EPR效應積聚在腫瘤組織中。

3 納米乳

納米微乳由水相、油相和表面活性劑按適當比例自發形成的透明或半透明的，黏度低和熱力學穩定的油水混合物。由于微乳液具有多種優點，因此可以應用于納米遞藥系統中。如Meher等[21]制備了生育酚聚乙二醇琥珀酸酯輔助的自納米乳化系統(SEDDS)，形成PTX-SEDDS納米乳。與紫杉醇相比，PTX-SEDDS表現出更高的G2M細胞周期停滯，細胞凋亡，線粒體膜電位破壞和ROS產生。PTX-SEDDS的口服生物利用度比PTX高約4倍。

4 納米膠束

聚合物膠束由中心疏水核和親水外殼組成。具有親水性的聚合物膠束通過避免網狀內皮系統(RES)的攝取來延長循環時間。此外，可控粒徑的聚合物膠束可以實現被動靶向，也可以通過修飾葉酸等靶向分子實現主動靶向。膠束由于其特殊的結構，已被用作PTX遞藥系統。Shuai等[22]利用功能性聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)與TAT結合，并將PTX自組裝負載形成納米膠束(TAT-NP-PTX)，其粒徑為20 nm，并在人乳腺癌細胞中的積累增強而顯示出明顯增加的細胞毒性?？偟膩碚f，這些研究表明聚合物膠束在提高 PTX 的生物利用度方面具有潛力。

5 固體分散體

制備固體分散體是提高難溶性藥物溶出度和口服生物利用度的一種有效方法。如Xiang等[23]通過二嵌段共聚物mPECT成功地將PTX包封形成固體分散體，其固含量為25 wt%的載藥，并具有良好的再分散性，并且在控制用作藥物遞送系統的NPs分散體方面顯示出潛力。

6 前體藥物

近年來，前體藥物和納米技術在藥物遞送領域的廣泛應用極大地豐富了抗腫瘤藥物的遞送策略。而基于小分子前體藥物的自組裝納米遞送系統將前藥策略和納米技術的優點結合到一起，以其載藥量高、穩定性好、毒副作用低等優勢已成為近幾年化療藥物遞送研究的熱點。不論是前藥還是納米遞藥系統，智能觸發藥物在靶部位的選擇性釋放對于制劑的有效性和安全性都非常重要。為了提高紫杉醇在水中的溶解度和腫瘤靶向性，Cai等[24]通過聚合和共軛化學制備基于支化聚合物的PTX-Gd納米顆粒(BP-PTX-Gd NPs)，在生理條件下具有很高的穩定性，對4T1細胞表現出與游離PTX相似的高細胞毒性。

綜上所述，雖然納米遞藥系統具有提高PTX生物利用度和降低不良反應等優良特性，但同時，其本身也具有許多亟待攻克的問題。如納米遞藥系統物理和化學不穩定性和療效方面尚有待于進一步提高等問題。所以，目前只有少數進入了臨床評價，大多數還只是在臨床前評價階段。因此隨著各遞藥系統進一步的研究和發展，相信未來將產生更有效更安全的PTX遞藥系統。