2對父子膀胱癌報告并文獻復習

張成波，孫東瑞，楊 進，鐘曉力，顧 曉

（1.揚州大學 臨床醫學院；2.江蘇省蘇北人民醫院 泌尿外科，江蘇 揚州 225001）

膀胱癌是我國常見的泌尿系統惡性腫瘤之一，國內發病率為5.46/10萬，占所有腫瘤新發病例的2.02%，居惡性腫瘤發病第16位[1]。絕大多數為散發病例，少數出現家族聚集性，其發生發展除了與吸煙及接觸芳香胺等多種致癌物質有關外[2]，還與遺傳因素有著緊密的聯系。國內未見有關于父子膀胱癌的報道，國外相關報道僅見1例，本文報道兩對父子膀胱癌的臨床資料并作文獻復習，以提高臨床醫師對膀胱癌家庭發病的認識。

1 臨床資料

1.1 病例1男性，31歲，1周前因間歇無痛肉眼血尿于2016年11月23日入院。患者無凝血塊，伴尿頻、尿急，不伴尿痛，無排尿困難。既往體健，否認吸煙飲酒等不良嗜好。從事專業技術工作，否認工作中芳香胺、多環芳烴等致癌物長期接觸史，無長期異地旅居史。否認血吸蟲病及慢性尿路感染史，否認放化療史。查體無特殊。查全腹部增強CT示：膀胱右側壁見小結節影，大小約11mm×8 mm,增強掃描明顯均勻強化。診斷為膀胱腫瘤。于全麻下行膀胱鏡檢查術備經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tu?mor,TURBT)，術中見膀胱右側頂壁腫瘤，直徑約20 mm，帶寬蒂，呈菜花樣，腫瘤右側靠近頂部地毯樣腫物，范圍10 mm×10mm左右，將膀胱腫瘤電切，深度達膀胱肌層，基底部送病理檢查。病理示：（腫瘤組織）低級別尿路上皮癌，（基底部）纖維組織，未見癌累及。術后行卡介苗膀胱灌注治療1年，并定期復查膀胱鏡，2018年6月復查膀胱鏡發現膀胱腫瘤復發，于海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）第2次行TURBT，病理為低級別尿路上皮癌，局部高級別尿路上皮癌，2018年8月于上海腫瘤醫院第3次行TURBT，術后行卡介苗膀胱灌注治療1年，隨訪2年未見復發。

1.2 病例2（病例1之父） 男性，67歲，2周前因體檢發現膀胱占位于2017年6月28日入院。患者無肉眼血尿，無尿頻、尿急、尿痛，無排尿困難。既往“高血壓病，房顫，冠心病”病史，吸煙史30余年，每日吸煙約20支，偶爾飲酒，否認其他不良嗜好。職業農民，否認工作中芳香胺、多環芳烴等致癌物長期接觸史，無長期異地旅居史。否認血吸蟲病及慢性尿路感染史，否認放化療史。查體無特殊。查全腹部CT平掃示：膀胱左后壁結節樣隆起。診斷為膀胱腫瘤。查膀胱鏡示：左側輸尿管口內側10mm，輸尿管間脊上有直徑約6mm圓形隆起，基寬，質地脆；左側輸尿管口外側膀胱左側壁見菜花樣腫瘤，范圍約25mm～30mm，基寬，質地脆，表面少量鈣化。病理示：（膀胱左側壁）低級別尿路上皮癌。（膀胱三角區）組織被覆尿路上皮，灶區上皮異型增生，提示：低級別尿路上皮癌。于全麻下行TURBT，術中見膀胱左側壁新生物，寬基，質地脆，表面少量鈣化，直徑約30mm，部分灶區呈菜花樣，電切膀胱腫瘤，深度達膀胱肌層，雙側輸尿管開口無損傷。腫瘤組織送病理檢查。病理示：（膀胱）低級別乳頭狀尿路上皮癌。術后持續吉西他濱灌注化療，并定期復查膀胱鏡，2017年11月，患者復查膀胱鏡發現復發，遂于上海長海醫院第2次行TURBT，術后病理為低級別尿路上皮癌，隨訪3年未見復發。

1.3 病例3男性，36歲，2周前因體檢發現膀胱占位于2018年12月13日入院。患者無肉眼血尿，無尿頻、尿急、尿痛，無排尿困難。既往體健，否認吸煙飲酒等不良嗜好。從事文職工作，否認工作中芳香胺、多環芳烴等致癌物長期接觸史，無長期異地旅居史。否認血吸蟲病及慢性尿路感染史，否認放化療史。查體無特殊。查全腹部增強CT示：膀胱后壁占位。診斷為膀胱腫瘤。于全麻下行膀胱鏡檢查術備TURBT，術中見左側輸尿管開口外上方，菜花樣腫物，直徑約20mm，帶蒂，蒂部周圍可見苔蘚樣粘膜改變，并可見血管怒張，向左側輸尿管內置入斑馬導絲，沿導絲置入F6輸尿管支架管一根，電切膀胱腫瘤，深度達膀胱肌層，切除部分左側輸尿管開口，右側輸尿管開口無損傷。病理示：（膀胱）低級別乳頭狀尿路上皮癌。術后持續吉西他濱灌注化療，并定期復查膀胱鏡，隨訪2年未見復發。

1.4 病例4（病例3之父） 男性，65歲，因1周前無痛性肉眼血尿余于2014年4月就診于外院。無尿頻、尿急、尿痛，無排尿困難。既往體健，吸煙史四十余年，每日吸煙約30支，偶爾飲酒，否認其他不良嗜好。職業農民，否認芳香胺、多環芳烴等致癌物長期接觸史，無長期異地旅居史。否認血吸蟲病及慢性尿路感染史，否認放化療史。查體無特殊。查全腹部CT平掃示：膀胱右后壁占位。臨床診斷為膀胱腫瘤，于2014年4月行膀胱鏡檢查術備TURBT，術后病理示：（膀胱）低級別尿路上皮癌。術后持續吉西他濱灌注化療一年，定期復查膀胱鏡，隨訪5年未見復發。

2 討論

膀胱癌是一種常見的泌尿系統惡性腫瘤，臨床上以散發病例為主，少見有家族聚集性病例報道。目前國內未見有關父子膀胱癌的報道，國際上也僅見1例報道[3]。這可能與膀胱癌的起病受遺傳因素和環境暴露共同影響有關。

有研究表明膀胱癌患者的一級親屬發生膀胱癌的風險較無家族史者高出2倍，提示遺傳因素對于膀胱癌的發病存在影響，如遺傳性慢乙酰化子N-乙酰轉移酶2（NAT2）變異和谷胱甘肽S-轉移酶mu 1（GSTM1）基因型已被確定為膀胱癌的危險因素（HR:1.31；95%CI，1.01～1.70）[4]，但這些危險因素可能并不會直接導致膀胱癌，而是通過影響個體對于外源性致癌物（主要是煙草）的易感性間接提高該人群的患病風險。而在Plna等人的研究中顯示膀胱癌患者的兄弟姐妹的患病風險高于其子女的患病風險，45歲以前診斷為膀胱癌的患者的兄弟姐妹患病風險最高[5]。而較年輕的患者存在較高的家族風險常常提示其存在遺傳易感性。本文報道的兩對父子膀胱癌的案例中，兩位父親發病年齡都是大于60歲，而兩位兒子發病年齡都小于45歲，其發病年齡明顯提前，提示其存在遺傳易感性。遺憾的是，以上4例膀胱癌患者因條件有限未能行相關基因檢測,無法證實遺傳因素與這兩對父子膀胱癌發病的明確關系。

吸煙一直被認為是膀胱癌發病最為重要的危險因素，吸煙與膀胱癌有著直接的病理生理聯系。煙草中含有芳香胺，如β-萘胺以及多環芳烴，這些物質都是通過腎臟排泄的，對整個泌尿系統產生致癌作用。爭議的焦點集中于兩者的相關聯強度上，有研究表明男性和女性的人群歸因風險約為50%（曾經吸煙HR:2.22；95%CI，2.03～2.44；現在吸煙HR:4.1；95%CI，3.7～4.5）[6]。也有研究表明，男性膀胱癌發病率是女性的4倍[7]，較低的膀胱癌發病率可能與女性吸煙率較低和職業接觸致癌物較少有關。另外，還有研究表明，非吸煙者長期暴露于煙草煙霧中也會增加膀胱癌患病風險。一項大型分析發現，童年及成年時期的煙草煙霧接觸與膀胱癌發病率存在顯著相關性（HR:3.08；95%CI，1.16～8.22）[8]。在以上4個病例中，兩位父親都有多年吸煙史，兩位兒子雖然無吸煙史，但未成年時期的長期被動煙草接觸可能與其膀胱癌的發病有關。

芳香胺（聯苯胺、4-氨基聯苯、2-萘胺）、多環芳烴被認為是膀胱癌的第二大危險因素。約有20%的膀胱癌被認為與此類暴露有關，主要是在加工油漆、染料、金屬和石油產品的工業領域[9]。飲食因素也一度被認為是膀胱癌的危險因素之一。液體攝入對于尿液排泄存在影響，但與膀胱癌的關系一直存在爭議。一方面，大量飲水可以通過稀釋尿液和增加排尿頻率來減少致癌物質與尿路上皮組織的接觸。另一方面，如果液體中含有砷和消毒劑副產物等相關致癌物質，則可能提高膀胱癌的患病風險。Michaud等人進行了一項病例對照研究，發現攝入的水與膀胱癌的患病風險成反比，他們觀察到每天攝入大量液體的受試者的膀胱癌風險減半[10]。飲用水氯化和三鹵甲烷含量也被視為相關致癌物的來源之一。由于在加熱過程中會發生各種反應，消毒劑副產物的化學成分復雜且難以評估。與Michaud等人相比，Villanueva等人在一項聯合病例對照研究的分析中報告膀胱癌風險隨著暴露于三鹵甲烷而增加，并且與飲用自來水的氯化無關[11]。然而，最近的前瞻性研究顯示兩者之間沒有明顯的聯系。Ros等人來自歐洲癌癥和營養前瞻性調查的報告數據顯示，在平均隨訪9年后，大約25萬人的總液體攝入量對膀胱癌患病風險沒有影響（HR:1.12；95%CI，0.86～1.45）[12]。其他與膀胱癌危險因素有關的環境暴露包括飲用水中砷含量、低液體消耗、慢性血吸蟲尿路感染、酸性尿pH值和環磷酰胺化療等。然而，只有一小部分暴露在這些危險因素下的人會患上膀胱癌。在本文報道的4例患者中，不存在有長期芳香胺、多環芳烴等致癌物的密切接觸史，也沒有血吸蟲病及慢性尿路感染及放化療史。

綜上，膀胱癌的家庭發病主要與遺傳因素及共同的環境暴露有關，尤其是煙草煙霧的長期接觸，是其家庭發病的主要危險因素。不僅是吸煙者，未成年時期的被動吸煙同樣會提高膀胱癌的患病風險。此外，遺傳是膀胱癌發病的重要影響因素，雖然其并不會直接導致膀胱癌，但是通過影響個體對于外源性致癌物（主要是煙草）的易感性，可間接提高該人群的患病風險。膀胱癌患者的子女及兄弟姐妹患病風險明顯增高，因此我們建議膀胱癌患者的家屬，尤其是年輕患者的兄弟姐妹應遠離煙草暴露并定期體檢。