腹主動脈瘤的性別差異研究進展

趙文軍 王青 王翔

腹主動脈瘤是血管外科常見的大動脈疾病，其定義是由于動脈壁的損傷或病變，引起動脈管壁永久性局限性擴張＞3.0 cm或超過正常血管直徑的50%。腹主動脈瘤的發病率隨年齡的增長逐漸上升，發病年齡多在50歲以上，50歲以下的腹主動脈瘤患者比較少見。腹主動脈瘤患者的主要危險在于腹主動脈瘤的破裂，其病死率高達90%[1-2]。腹主動脈瘤的危險因素與其他心血管疾病相似，主要是男性、吸煙、年齡＞65歲、冠狀動脈疾病、高血壓、既往心肌梗死、外周動脈疾病以及腹主動脈瘤的家族史、血脂異常等[3-4]。腹主動脈瘤長期以來被認為是主要影響男性的疾病，女性的腹主動脈瘤形成風險較低，但如果一旦腹主動脈瘤形成，女性的腹主動脈瘤更具侵襲性，擴張更快，在較小直徑下破裂的傾向更高，并且病死率更高[5]。然而這種性別差異造成的機制尚未完全了解。目前國內相關文獻報道鮮有，本文就腹主動脈瘤的性別差異研究進展作一綜述。

1 流行病學的差異

流行病學研究顯示，腹主動脈瘤的總體流行率為4.8%。不同國家的發病率也有所差異，美國為2.2%，歐洲為2.5%，澳大利亞為6.7%，亞洲為0.5%[6]。亞洲的腹主動脈瘤流行率和其他國家相比，明顯低很多。雖然我國腹主動脈瘤發病率相對于國外來說并不高，但由于我國人口基數巨大，故腹主動脈瘤患者總數并不少。近年來的腹主動脈瘤篩查結果顯示，各國的腹主動脈瘤發病率有所下降[7]。這種情況發生的原因尚未完全清楚，但近年來各國對吸煙危害的宣傳引起吸煙流行率的降低可能對這種變化有顯著影響。腹主動脈瘤的性別差異早已在大型流行病學研究中明確。這些研究表明，在腹主動脈瘤的發病率上，男性比女性要高4～6倍。男性腹主動脈瘤發病率為6.0%，而女性為1.6%[6]。而在腹主動脈瘤破裂的發生率上，女性卻比男性要高4倍[8]。據統計，在所有與動脈瘤相關的死亡中，女性患者所占比例高達38%[9]。

2 手術指征的差異

歐洲已頒布的腹主動脈瘤指南表示對于直徑在3.0～5.0 cm的腹主動脈瘤不需要手術治療，但需要隨訪監測，除非瘤體直徑增大超過1 cm/年或出現腹主動脈癥狀的時候進行才選擇手術干預。而腹主動脈瘤直徑≥5.5 cm為手術的絕對指征[10]。但2018年的國際血管外科更新的指南中指出女性應在動脈瘤直徑≥5.0 cm（男性依舊為≥5.5 cm）的時候就進行干預[11]。而我國腹主動脈瘤診治指南指出當腹主動脈瘤瘤體直徑＞5 cm時需行手術治療。由于女性腹主動脈直徑偏細，如果瘤體直徑＞4.5 cm就應該考慮手術治療。不論瘤體大小，如果腹主動脈瘤瘤體直徑增長速度過快（每半年增長＞5 mm）應盡早行手術治療。不論瘤體大小，如出現因腹主動脈瘤引起的疼痛，應當及時手術治療[12]。國內和國外的指南在手術干預閾值上有所差異，這可能是因為我國人群總體腹主動脈直徑較國外人群小。

3 并發癥和預后的差異

腹主動脈瘤開放手術的并發癥有出血、損傷其他臟器、松鉗綜合征、多臟器功能衰竭、腎功能損害、下肢動脈缺血、彌漫性滲血、乙狀結腸缺血、感染、吻合口假性動脈瘤、性功能障礙、腦缺血性損害等[13]。而腹主動脈瘤腔內隔絕術也有其特有的并發癥，如內漏、支架移位或斷裂、動脈瘤破裂、髂股動脈入路損傷、對比劑腎病、盆腔內臟缺血、移植物綜合征等并發癥[14]。

有研究表明，發生腹主動脈瘤的女性患者預后比男性更差，女性患者的術后30 d病死、院內病死、肢體缺血、腎臟并發癥、心臟并發癥和長期全因死亡風險較男性高[15-16]。在腹主動脈瘤修復術后，與未患腹主動脈瘤的女性相比，患有腹主動脈瘤的女性患者的預期壽命仍然短得多，而腹主動脈瘤手術治療后的男性患者可以恢復到與未患腹主動脈瘤的男性幾乎相同的預期壽命。發生腹主動脈瘤的女性患者的預后較預期差，而且女性患者在腹主動脈瘤破裂后和選擇性修復后再破裂的風險較高且住院病死率也較高[17-18]。

4 造成腹主動脈瘤性別差異的原因

腹主動脈瘤這種性別差異的機制尚不明確，可能是由以下幾個原因引起。

4.1 解剖結構 女性更容易出現復雜的動脈瘤解剖結構，頸部角度更大、更短、更寬[19]。當校正體表面積后，女性腹主動脈瘤患者行手術干預時的動脈瘤大小比男性要大[20]。許多研究均表明女性的基礎腹主動脈直徑＜男性[21-23]。由于女性動脈直徑通常比男性小，女性一定大小的動脈瘤與男性相同大小的動脈瘤相比相對更大，主動脈相對擴張更明顯[24]。如果這個假設成立，那么同樣大小的動脈瘤，在女性患者中會比在男性患者中更加嚴重。這可能也是最新的指南對女性腹主動脈瘤干預閾值下調的原因之一。

4.2 雌激素 女性腹主動脈瘤發病率較低，這與基于雌激素的抗炎癥反應有關，包括抑制會降解主動脈壁的巨噬細胞中的蛋白酶釋放[25]。絕經期前的女性患者在雌激素的影響下患腹主動脈瘤的風險較低，而絕經后風險逐漸上升。經過統計，女性腹主動脈瘤患者患病的年齡較男性大[26]。這表示雌激素對女性心血管疾病有保護性作用。已有研究證實雌激素可以抑制動脈瘤變性和主動脈負重構[27]。有研究顯示，與未受影響的主動脈相比，男女的主動脈瘤中性激素受體的表達有所不同。雄激素受體的較高表達和雌激素受體的較低表達表明性激素活性可能與動脈瘤的發展有關[28]。但針對女性的相關研究很少，且人類月經周期和絕經過渡的復雜性很難在動物模型中模擬，這也是相關研究中的一大難題[29]。在臨床上，由于雌激素的不良反應明顯，如男性乳房增大等，限制了雌激素在男性患者中的直接應用，所以需要更多對雌激素作用的上游或下游的研究來獲得更精準且更加適合男性患者的作用方式。

4.3 吸煙 吸煙是腹主動脈瘤發生、發展的危險因素之一。至少有1/9的中年吸煙者在其一生中發展為腹主動脈瘤。吸煙可以導致腹主動脈瘤每年增加約0.4 mm[25]。戒煙可降低腹主動脈瘤的發生風險[30]。據估計，全世界大約有10億吸煙者，男性人群中約有30%的吸煙者，女性人群中約有7%的吸煙者[31]。男性吸煙人數明顯較女性多，這可能是導致腹主動脈瘤性別差異的因素之一。

4.4 遺傳 一項薈萃分析調查比較了女性與男性的腹主動脈瘤家族風險。2004至2012年，包括在2004至2012年前瞻性數據庫中的所有活體腹主動脈瘤患者被邀請到多學科血管/遺傳門診診所，使用詳細的問卷對家族病史進行評估。分別計算男性和女性親屬的腹主動脈瘤風險，并按腹主動脈瘤患者的性別分層。調查了568例腹主動脈瘤患者的家庭，22.5%的患者至少有1位受影響的親屬。女性親屬的患病風險是正常女性患病風險的2.8倍，而男性親屬的患病風險是正常男性患病風險的1.7倍。女性腹主動脈瘤患者的親屬比男性患者的親屬具有更高的動脈瘤風險（9.0%比5.9%），相應的女性和男性親屬的動脈瘤風險分別增加5.5倍和2.0倍。腹主動脈瘤患者的女性親屬和女性腹主動脈瘤患者的親屬風險最高[32]。也有研究表示，多位點遺傳風險評分與腹主動脈瘤的形成和更大的動脈瘤擴張相關[33-34]。也有部分學者認為腹主動脈瘤可能為X染色體連鎖和常染色體顯性伴有限性遺傳的遺傳病[35]。

5 性別差異在腹主動脈瘤診治中的臨床意義

5.1 篩查 腹主動脈瘤的主要危害在于無癥狀時未引起患者的重視而使其不斷擴張，最終直至破裂引起死亡。進行腹主動脈瘤的篩查，能夠早期發現無癥狀的腹主動脈瘤，根據情況可以提前干預或進行進一步的監測，這樣可以使腹主動脈瘤破裂的風險得到明顯的降低[36]。對具有主要危險因素（如男性、年齡較大和吸煙史）的人群進行篩查可得到較高的獲益。對238位＞65歲的男性進行篩查，約可防止1例與腹主動脈瘤相關的死亡[37-38]。年齡＜65歲的男性和從未吸煙的男性患腹主動脈瘤的風險較低[39]。此外，女性腹主動脈瘤的發病率較低，現有死亡率數據未顯示篩查女性存在獲益。腹主動脈瘤的家族史可能是一個重要篩選考慮因素，且建議將男性和女性按家族史分開考慮，因為女性腹主動脈瘤患者的親屬比男性患者的親屬具有更高的動脈瘤風險。有研究表示對不吸煙的＞70歲的女性進行篩查可能是徒勞的，因此建議將女性排除在接受腹主動脈瘤檢查的人群之外[40]。但也有研究顯示，當腹主動脈瘤的發病率在0.5%以上時，對人群進行篩查仍然具有很高的獲益[7]。2014年，美國預防服務工作組更新了2005年腹主動脈瘤超聲檢查指南。美國預防服務工作組繼續建議對65～75歲有吸煙史的男性進行一次性超聲檢查（B級推薦）[39]。美國預防服務工作組建議臨床醫生選擇對從未吸煙的65～75歲男性進行篩查（C級推薦）。

5.2 選擇合適的手術方式和時機 腹主動脈瘤腔內隔絕術適合腹主動脈瘤瘤頸至腎動脈之間至少存在1.5cm的錨定區，以避免支架移位等嚴重并發癥。小腹主動脈瘤（＜60 mm）和腎下頸角度≤60°的患者更適合腹主動脈瘤腔內隔絕術。術中預防性栓塞主動脈分支可降低腹主動脈瘤較大或腎下頸部角度較大的患者瘤囊擴張的風險[41]。因此，應根據患者個人情況選擇最適合的手術方式。與男性相比，女性血管內修復技術的使用率仍然較低。改善女性腹主動脈瘤患者的預后可能與選擇不同的手術方式有關[42]。

女性的腹主動脈瘤更具侵襲性，擴張更快，在較小直徑下破裂的傾向更高，并且病死率更高。然而，是否在女性腹主動脈瘤在較小直徑的時候進行修復手術是一個值得商榷的問題，因為即使行腹主動脈瘤修復，與男性相比，女性的病死率也較高。也有少部分的研究表明早期手術修復有益[8]。這可能是因為那些接受了早期手術的患者更有動力去改變生活方式，包括戒煙等，會改善與腹主動脈瘤相關的結果。也有學者認為手術治療的風險確實存在，且并沒有超過保守治療的收益，并且對腹主動脈瘤直徑較小的患者進行選擇性手術不能提高生存率[43]。因此，對于女性患者的手術干預閾值還需進一步的研究。

5.3 術后長期監測 腹主動脈瘤腔內隔絕術后的并發癥是腹主動脈瘤患者死亡的主要原因。一些并發癥可以通過術后的隨訪監測得到及時的診斷，并進行二次干預。女性腹主動脈瘤患者的術后并發癥發生率較男性高，但經過再次干預后，女性的病死率并沒有明顯高于男性[44]。表示對女性腹主動脈瘤患者術后進行監測可以獲得比較好的收益。

5.4 移植物的進一步研發和醫療技術水平的提高 各個醫院存在醫療水平的差異，導致腹主動脈瘤的手術治療并未普及，許多醫院仍未具備腹主動脈瘤手術治療的技術。而腹主動脈瘤的破裂是非常緊急的，如果不能及時送至醫院行急診手術治療，等待患者的只能是死亡。因此，提升各個醫院的醫療技術水平是非常有必要的。

女性的解剖結構更加復雜，導致女性血管內修復技術的使用率仍然較低[42]。腹主動脈瘤腔內隔絕術的短期預后較傳統開放手術佳，但目前的設備及技術仍存在許多的限制，并未能在所有腹主動脈瘤患者中得到應用。提高設備及相應的技術水平，可以使得腹主動脈瘤腔內隔絕術的適應證更廣，限制更少，使得更多的患者能夠得到更加安全有效的手術方式。目前一些新的移植物正逐漸被研發出來，打破了原來腹主動脈瘤腔內隔絕術的適應證，適用于瘤頸更短，瘤頸成角更大的腹主動脈瘤患者，但目前實際效果尚未明確，需要更多的實踐來證明[45]。

6 小結

腹主動脈瘤是一種嚴重威脅患者生命健康的疾病，近年來隨著醫療技術水平的提高，發病率和病死率均有所下降，但腹主動脈瘤破裂的病死率仍非常高，即使經過及時的手術治療，病死率仍達50%以上。和男性相比，女性腹主動脈瘤患者有著較低的發病率，卻有著較高的破裂風險、較高的圍術期病死率和較低的遠期生存率。目前針對女性腹主動脈瘤的研究較少，在女性腹主動脈瘤患者的管理上仍需要進一步的研究，制定出更加安全的腹主動脈瘤管理方案。