冠狀動(dòng)脈CTA和PCI導(dǎo)致造影劑腎損傷的研究進(jìn)展

郭海平，李 葳，李 廷，佟秋艷，李 鵬

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)導(dǎo)致的死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的13%[1]。在我國(guó)，冠心病死亡病因居第3位，且其發(fā)病率和死亡率近20年來(lái)均呈上升趨勢(shì)[2-3]。目前，以冠狀動(dòng)脈CT成像(冠狀動(dòng)脈CTA)為代表的非侵入性冠狀動(dòng)脈成像在冠心病高危病人篩查、冠狀動(dòng)脈走形識(shí)別、冠狀動(dòng)脈斑塊分析、冠狀動(dòng)脈介入治療療效評(píng)估、心功能和心肌灌注評(píng)價(jià)等方面應(yīng)用廣泛[4]，并陸續(xù)被多項(xiàng)國(guó)際指南推薦用于疑似急性冠脈綜合征病人的診斷[5]。隨著冠狀動(dòng)脈CTA應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，其并發(fā)癥不容忽視。其中，造影劑誘發(fā)急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)逐漸引起臨床重視，其發(fā)生率以驚人速度增長(zhǎng)，并成為醫(yī)院獲得性腎衰竭的第3位病因[6-8]。造影前腎功能正常病人約2.0%發(fā)生CI-AKI，而造影前血肌酐>176 μmol/L病人發(fā)生率達(dá)20%～30%[9]。CI-AKI造成冠心病病人病死率增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)及治療費(fèi)用增加等不良影響，因此成為心臟病學(xué)、放射學(xué)和腎臟病學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床工作者共同關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。現(xiàn)從CI-AKI定義、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及冠狀動(dòng)脈CTA和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)過(guò)程中對(duì)CI-AKI的防治措施等方面進(jìn)行綜述。

1 CI-AKI定義

CI-AKI是一種排除其他病因的造影劑靜脈注射造成的腎功能損傷[10]，其特征為注射后血肌酐>44.2 μmol/L(0.5 mg/dL)，或與造影劑注射前血肌酐基線水平相比升高25%[11]。典型的CI-AKI血肌酐升高出現(xiàn)在造影劑注射后3 d內(nèi)，3～5 d達(dá)到峰值并在10～21 d減退[12]。某些情況下，CI-AKI甚至造成持續(xù)性或永久性腎損傷，最終導(dǎo)致病人需采用進(jìn)行血液透析治療。為監(jiān)測(cè)CI-AKI，一般推薦造影劑注射后連續(xù)監(jiān)測(cè)血清肌酐48 h[13]。該定義被用于預(yù)測(cè)PCI術(shù)后主要心血管事件發(fā)生率和死亡率[14]。2012年KDIGO指南建議定義：血肌酐水平升高2倍及尿量超過(guò)12 h低于0.5 mL/(kg·h)描述造影劑腎病(CIN)以區(qū)別急性腎損傷(AKI)[15]。

2 造影劑種類

血管造影劑以碘造影劑應(yīng)用廣泛。碘劑對(duì)人體細(xì)胞有毒性，因而血液碘劑濃度決定造影劑細(xì)胞毒性和腎毒性。碘造影劑毒性與滲透壓密切相關(guān)即滲透壓較高的碘造影劑被廣泛認(rèn)為有較高的風(fēng)險(xiǎn)誘發(fā)CI-AKI。因此，在造影劑發(fā)展過(guò)程中，滲透壓逐漸降低。根據(jù)滲透壓不同分為高滲、等滲、低滲造影劑3種。高滲造影劑為離子型單體，其滲透壓為血漿滲透壓的5～8倍，以泛影葡胺、碘酞酸鹽為代表，20世紀(jì)50年代被應(yīng)用；等滲造影劑為非離子型二聚體，以碘克沙醇為代表，其滲透壓與血漿滲透壓相同；低滲對(duì)比劑分為離子型和非離子型對(duì)比劑，前者以碘海醇、碘普羅胺、碘帕醇為代表，后者以碘克酸為代表[16-17]。目前冠狀動(dòng)脈CTA和冠狀動(dòng)脈造影手術(shù)中較常用的是碘普羅胺和碘海醇等離子型低滲對(duì)比劑。

3 CI-AKI發(fā)病機(jī)制

CI-AKI病理生理學(xué)未完全明確，相關(guān)發(fā)病機(jī)制包括腎血液循環(huán)改變?cè)斐赡I髓質(zhì)缺血缺氧損傷和氧自由基對(duì)腎小管上皮損傷[18]。PCI術(shù)后CI-AKI可能與冠狀動(dòng)脈血流量降低、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、腎微血栓形成、藥物毒性反應(yīng)及其他因素有關(guān)。

3.1 腎髓質(zhì)缺血缺氧 腎髓質(zhì)缺氧對(duì)CI-AKI的病理生理學(xué)變化至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)，造影劑注射后引起快速腎血管收縮反應(yīng)和血流灌注降低，這些反應(yīng)與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活、平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度改變、腺苷和內(nèi)皮素釋放等有關(guān)[19]。注射造影劑后導(dǎo)致腎臟血管持續(xù)收縮的原因可能由于縮血管因子(如腺苷、內(nèi)皮素)顯著升高，而一氧化氮、前列環(huán)素等血管舒張因子表達(dá)和釋放減少，導(dǎo)致腎臟血液灌流不足。腎血管持續(xù)收縮導(dǎo)致腎臟處于缺血、缺氧狀態(tài)，同時(shí)引起腎血流重新分配，血液從腎髓質(zhì)流向腎皮質(zhì)，加重腎髓質(zhì)缺血缺氧[17]。造影劑的使用造成腎臟髓質(zhì)氧輸送和氧消耗平衡破壞，進(jìn)而導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血缺氧，腎髓質(zhì)尤其是外側(cè)對(duì)缺氧刺激敏感。

3.2 腎小管損傷 造影劑對(duì)腎小管上皮的直接損傷是CI-AKI發(fā)病的重要機(jī)制。造影劑造成系膜細(xì)胞、腎小管細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。近期細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，造影劑造成遠(yuǎn)端小管線粒體活動(dòng)降低，促進(jìn)腺苷和次黃嘌呤釋放并抑制細(xì)胞增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，造影劑造成的腎細(xì)胞凋亡具有濃度和時(shí)間依賴性，中毒性反應(yīng)可能與Casepase-3和Casepase-9表達(dá)上調(diào)有關(guān)[20]。造影劑注射后內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的腺苷和氧自由基是導(dǎo)致腎小管損傷的重要原因。在氧化應(yīng)激反應(yīng)中，內(nèi)源性氧自由基產(chǎn)生于線粒體。造影劑造成腎皮質(zhì)氧自由基生成增加、抗氧化酶和超氧化物歧化酶活性降低、腎臟脂質(zhì)過(guò)氧化物反應(yīng)標(biāo)記物丙二醛水平升高及近曲小管形態(tài)顯著性改變等[21]。丙二醛、黃嘌呤氧化酶活性與造影劑所致的腎小管損傷分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)[17]。

4 CI-AKI的危險(xiǎn)因素

4.1 慢性腎病 既往慢性腎病是冠狀動(dòng)脈CTA和PCI術(shù)后發(fā)生CI-AKI重要的危險(xiǎn)因素[22]。有研究表明，造影劑使用劑量與CI-AKI發(fā)生呈線性相關(guān)，每注射100 mL造影劑，造影劑腎病發(fā)生率升高12%[23]。高危病人若患有慢性腎病，即使注射低于100 mL的造影劑也有可能導(dǎo)致持續(xù)腎功能損傷并需要透析治療[24]。因此，腎損傷程度與造影劑注射劑量關(guān)系可能在評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展過(guò)程中具有重要意義。造影劑劑量與肌酐清除率比值>3.7可作為PCI術(shù)后血肌酐升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[25]。在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)中，造影劑劑量與腎小球?yàn)V過(guò)率比值>2.39被證明可獨(dú)立預(yù)測(cè)造影劑腎病的發(fā)生[26]。

4.2 糖尿病 糖尿病是CI-AKI一項(xiàng)重要的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病和慢性腎病病人注射造影劑后腎損傷概率高于單純慢性腎病病人2倍，發(fā)生率達(dá)33%[27]。近期研究發(fā)現(xiàn)，CI-AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與糖化血紅蛋白呈線性相關(guān)[28]。兩項(xiàng)針對(duì)PCI術(shù)后臨床研究中，糖尿病是病人術(shù)后發(fā)生CI-AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且患有糖尿病腎病病人術(shù)后誘發(fā)造影劑腎病概率更高[29-30]。

4.3 血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定 血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和心肌梗死是造影劑腎損傷的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。心肌梗死病人中，即使未患慢性腎病，造影劑也可誘發(fā)腎損傷，造成持續(xù)低血壓甚至需要行主動(dòng)脈球囊反搏術(shù)[23]。體循環(huán)血容量降低可能增加PCI術(shù)后發(fā)生造影劑腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，與穩(wěn)定性心臟病病人相比，急性心肌梗死病人行PCI術(shù)發(fā)生CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)更高，這可能與左室功能降低造成的體循環(huán)灌注受損有關(guān)，其他原因包括短時(shí)間大劑量造影劑注射及缺乏時(shí)間進(jìn)行造影劑腎病的預(yù)防性治療[31]。

4.4 其他 年齡和性別逐漸成為造影劑腎損傷的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。高齡病人發(fā)生CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)升高的原因可能包括全身大血管和小血管樣硬化、慢性腎病漏診、心血管功能受損及損傷后腎實(shí)質(zhì)再生功能減退等。有研究表明，年齡并非CI-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此結(jié)論尚存在爭(zhēng)議[30]。有研究表明，女性病人發(fā)生CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高[32]。敗血癥、高鈣血癥、肝功能衰竭、橫紋肌溶解等可提高造影劑腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。

5 診 斷

目前，CI-AKI診斷主要依賴于血肌酐檢測(cè)。注射造影劑后，腎小球?yàn)V過(guò)率較快出現(xiàn)降低，但發(fā)生CI-AKI病人血肌酐水平并非即刻升高。血肌酐變化依賴腎小球?yàn)V過(guò)率的降低和骨骼肌產(chǎn)生的肌酐在全身聚集。腎小球?yàn)V過(guò)率通常由血肌酐計(jì)算，可評(píng)估慢性腎病存在和程度，但在腎小球?yàn)V過(guò)率快速降低情況下肌酐參考價(jià)值有限[16]。血肌酐可作為CI-AKI診斷和預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)，與住院時(shí)間、死亡率及醫(yī)療費(fèi)用有關(guān)。由于腎損傷和血肌酐升高之間的延遲效應(yīng)，單純依賴血肌酐變化可能導(dǎo)致錯(cuò)過(guò)減緩或逆轉(zhuǎn)腎損傷時(shí)間。因此，新型生物標(biāo)志物分子研發(fā)和評(píng)估對(duì)早期、快速診斷CI-AKI具有重要意義。目前，診斷標(biāo)志物包括中性粒細(xì)胞明膠蛋白酶(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、腎損傷分子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)、凝集素、胱抑素C、和白介素18(IL-18)等。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，NGAL在所有類型AKI中均敏感。胱抑素C反映腎小球?yàn)V過(guò)功能，而微球蛋白2、微球蛋白1、IL-18、NGAL、KIM-1和凝集素能輔助評(píng)估腎小管重吸收功能[33]。尿鈣網(wǎng)蛋白能區(qū)分腎前性和腎性AKI[34]。CI-AKI標(biāo)志物在早期診斷和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的功能尚處于臨床研究階段。

6 預(yù) 防

行PCI和CTA造影病人風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)預(yù)防CI-AKI極為重要。術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后進(jìn)行合理預(yù)防性措施，包括停用腎毒性藥物、造影劑類型和劑量調(diào)整等，對(duì)降低CI-AKI發(fā)病率有重要意義，因而存在腎功能不全和其他危險(xiǎn)因素病人均應(yīng)考慮。目前公認(rèn)的腎功能不全高危病人行造影時(shí)均采用低滲非離子造影劑。若PCI術(shù)者操作熟練，造影劑劑量明顯降低。相較于單向血管造影，雙向血管造影能降低造影劑劑量[24]。

6.1 水化 造影前水化普遍認(rèn)為是預(yù)防CI-AKI的有效措施，一項(xiàng)針對(duì)1 620例PCI病人前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用生理鹽水水化病人術(shù)后CI-AKI發(fā)生率為2.0%；術(shù)前采用0.45%低滲鹽水水化病人CI-AKI發(fā)病率降至0.7%[35]，提示針對(duì)PCI和冠狀動(dòng)脈CTA病人采用低滲鹽水水化，降低CI-AKI發(fā)生率干預(yù)效果可能優(yōu)于常規(guī)生理鹽水。一項(xiàng)薈萃分析指出，口服和靜脈途徑水化對(duì)CI-AKI的預(yù)防效果無(wú)明顯差異[36]。目前認(rèn)為水化預(yù)防CI-AKI機(jī)制主要通過(guò)增加血容量，增加腎灌注量，降低造影劑滲透性和利尿作用，并抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，提高一氧化氮等擴(kuò)血管物質(zhì)濃度。水化可降低腎小管造影劑濃度，從而減少造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接損傷作用。普遍接受的水化用量為在心功能允許前提下，至少造影劑使用前、后6 h均經(jīng)靜脈給予等滲鹽水1.0～1.5 mL/(kg·h)[37]。

6.2 堿化 圍術(shù)期采用碳酸氫鈉堿化，對(duì)造影劑注射后腎的保護(hù)作用逐漸被認(rèn)識(shí)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，碳酸氫鈉預(yù)處理療效優(yōu)于單純生理鹽水水化，其機(jī)制可能為抑制腎小管和髓質(zhì)酸化及中和氧自由基[38]。有結(jié)果支持以碳酸氫鈉為基礎(chǔ)的造影前水化預(yù)防CI-AKI療效優(yōu)于生理鹽水[39]；一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為相較于生理鹽水，碳酸氫鈉保護(hù)作用無(wú)明顯差異[40]。分析原因可能是水化與堿化對(duì)腎功能基線情況不同的造影劑使用病人均有不同的預(yù)防效果，因此，如何個(gè)體化使用碳酸氫鈉和生理鹽水預(yù)防CI-AKI需進(jìn)一步研究。

6.3 抗氧化劑 由于CI-AKI發(fā)病機(jī)制中氧自由基損傷是重要的一環(huán)，抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)可能在預(yù)防CI-AKI方面具有良好前景。一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照雙盲研究發(fā)現(xiàn)，靜脈給予NAC(500 mg)與給予安慰劑病人相比，術(shù)后CI-AKI發(fā)生率并無(wú)明顯差異[41]。一項(xiàng)針對(duì)急性心肌梗死擬行PCI術(shù)病人研究表明，使用NAC可能具有一定的腎保護(hù)作用；然而使用NAC和安慰劑病人住院期間死亡率和CI-AKI發(fā)病率并無(wú)明顯差異[42]。推測(cè)NAC可能在無(wú)法進(jìn)行徹底水化病人(如急診冠狀動(dòng)脈CTA、有癥狀充血性心力衰竭)或更嚴(yán)重的腎功能障礙病人中更有意義。因此，如何針對(duì)性地選取適應(yīng)證病人并合理使用生理鹽水水化和NAC干預(yù)可能是抗氧化劑預(yù)防CI-AKI的研究重點(diǎn)。

6.4 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI) 由于RAS系統(tǒng)激活參與CI-AKI發(fā)病和疾病進(jìn)展，因此ACEI預(yù)防CI-AKI發(fā)生可能具有一定療效。有研究發(fā)現(xiàn)，使用ACEI可發(fā)揮保護(hù)CI-AKI病人腎功能的作用[43]；另有研究發(fā)現(xiàn)ACEI具有腎毒性，因而可能加重患有基礎(chǔ)腎病病人腎功能不全，因此，建議冠狀動(dòng)脈造影或CTA術(shù)前24 h內(nèi)停用ACEI類藥物[44]。一項(xiàng)針對(duì)7 230例接受PCI病人的回顧性研究表明，腎小球?yàn)V過(guò)率<60 mL/(min·1.73 m2)病人中，ACEI類藥物可將造影劑腎病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低39%[13]，因此，英國(guó)等將術(shù)前繼續(xù)使用ACEI類藥物作為擬行PCI或冠狀動(dòng)脈CTA病人的常規(guī)預(yù)防性措施寫入指南。

6.5 他汀類 目前認(rèn)為他汀類藥物對(duì)腎的保護(hù)作用可能與抗炎、抗氧化、擴(kuò)張血管及改善腎微循環(huán)有關(guān)。臨床研究結(jié)果顯示，造影劑注射前大劑量使用他汀類藥物對(duì)較嚴(yán)重腎病病人預(yù)防CI-AKI可能具有積極作用[45]；另有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物預(yù)處理能顯著降低造影劑腎病發(fā)病率，因而，建議對(duì)所有擬應(yīng)用造影劑診斷和介入治療病人均考慮他汀類藥物預(yù)處理[46]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀(每日10 mg)相較其他他汀類藥物更能降低心血管疾病病人腎功能不全發(fā)病率[47]。

6.6 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(remote ischaemic preconditioning，RIPC) RIPC是指應(yīng)用短期缺血和再灌注對(duì)器官預(yù)處理，以預(yù)防其他器官長(zhǎng)期缺血再灌注損傷，是一種安全、經(jīng)濟(jì)且具有良好前景的預(yù)防CI-AKI措施。近期研究表明，下肢RIPC可有效預(yù)防腹主動(dòng)脈手術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)病人腎功能不全發(fā)病率[48-49]。針對(duì)PCI病人進(jìn)行的RIPC能顯著降低CI-AKI發(fā)病率[50]。有研究顯示，糖尿病和腎功能不全病人使用RIPC治療，CI-AKI發(fā)生率無(wú)明顯降低，且是否使用RIPC治療病人術(shù)后血肌酐、NGAL等指標(biāo)無(wú)明顯差異[51]。因此，RIPC在PCI和冠狀動(dòng)脈CTA病人CI-AKI預(yù)防中的應(yīng)用依賴于大規(guī)模多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)研究。

7 小 結(jié)

CI-AKI是PCI和冠狀動(dòng)脈CTA過(guò)程中的重要并發(fā)癥，常導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、發(fā)病率和死亡率升高等。隨著PCI和冠狀動(dòng)脈CTA逐漸應(yīng)用廣泛，CI-AKI發(fā)生率逐漸升高。患有基礎(chǔ)腎功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭病人具有較高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。合理的診斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，水化等干預(yù)措施可預(yù)防CI-AKI發(fā)生，新型生物標(biāo)志物可早期診斷CI-AKI進(jìn)行疾病監(jiān)測(cè)，新的治療方法對(duì)PCI和冠狀動(dòng)脈CTA病人能否預(yù)防CI-AKI需要進(jìn)一步的臨床研究評(píng)價(jià)。