從肝論治郁病作用機制

唐顯群，雷亞玲，韓祖成

郁病是目前我國的常見病、多發病之一，主要由情志不暢，進而氣機郁滯導致的一種常見病癥。根據抑郁障礙流行病學調查發現，全球約1.21億抑郁癥病人，每年約85萬人死亡與抑郁相關，抑郁障礙在精神心理疾患中患病率較高，且發病率呈逐年增高趨勢[1-3]，主要以情緒抑郁、胸部滿悶、心緒不寧、情緒低沉、易怒等為臨床特征，該病病人治療依從性及治療反應差，不但對病人身心健康造成極大的不良影響，致殘率及自殺危險度升高[4-5]，甚至嚴重影響病人的社會功能，日常生活及交往能力下降[6]。中醫學認為本病的發生主要與肝相關，其治療主要從肝立論中藥和(或)針灸聯合西藥治療療效優于單一西藥治療(且聯合治療有效率在90.00%左右)[7-8]。肝在中醫學中屬五臟之一，在人體功能多個方面發揮重要作用。從肝立論治療郁病歷史源遠流長，但目前關于從肝立論治療郁病作用機制臨床報道較少，現從中醫、西醫角度總結從肝論治該病的作用機制，為臨床治療抑郁癥提供理論指導。

1 從肝論治郁病的中醫機制

首次將郁病作為病證名稱見于明代虞摶《醫學正傳》[9]，追溯更早文獻發現，本病在“百合病”“臟躁”“梅核氣”等章，但排除其他疾病影響，只有郁病一名最恰當。關于其病癥描述可追溯到《黃帝內經》，該書從五行理論出發，提出五郁的治法，當以舒調肝木為要。趙獻可《醫貫·郁病論》中指出木郁乃是五郁之首，治療應注重疏肝解郁治療。黃元御《靈樞懸解》提到凡是木郁諸疾，均從肝經募穴期門穴入手[10]。以上經典古籍從郁病的發生、治療立法、針灸取穴等不同角度出發提到治郁需調肝，可知調肝治郁由來已久，現將其作用機制歸納總結。

1.1 調暢氣機 氣機，是指氣的運動。出入升降是氣運動的主要形式，也是人體新陳代謝的主要形式。明代孫一奎《赤水玄珠》提到，情志抑郁首先影響氣機[11]。《王孟英醫案》提到“人忿則全身氣血顛倒。”后世醫家總結肝主舒泄失常是郁病發生的主要機制[12-13]。肝主舒泄，調節氣機，是人體氣機正常升降出入的重要臟腑。肝主舒泄正常，對人體的新陳代謝產生積極作用；若肝舒泄不及，氣機郁滯則發為郁病。

1.2 推動臟腑氣化、暢利血行 肝五行屬木，主升發，季節應于春，司萬物生長生發，肝的功能正常才能發揮鼓舞他臟氣化作用。《素問·四時刺逆從論》曰：“血氣內卻，令人善恐……血氣上逆，令人善怒。”說明氣血津液在體內變動易引起情緒變化，進而導致精神疾病。肝主藏血，血液白天行于陽而能濡養臟腑、四肢，至夜間歸藏于肝。肝氣升發，氣的固攝作用發揮，主藏血功能正常才能推動臟腑氣化，血行通利，肝氣上達，清陽四布，則神氣充足，慮有所定不致郁。

1.3 助胃納脾運 脾藏意，在志為思。郁病的發病與七情中“思”關系最密切[14]，《推求師意》載：“因飲食失節，停積痰飲，寒濕不通，而脾胃自受者，所以中焦致郁多也。”[15]脾胃位居中焦，是人體氣血生化之源，其五行屬土，是肝木所克之臟。肝克太過，脾虛氣弱則神無所養。脾之氣機郁結，運化失職，氣血化生不足，氣血虧虛，精神失養。則見郁悶寡歡、心境低落、興趣降低、精力不足等一派神氣不足的表現。明徐春甫《古今醫統大全·倦怠嗜臥門》云：“脾主運動……脾運四肢，既稟氣有虧，則四肢倦怠無力以動，故困乏而嗜臥也。”李輔仁認為郁病的病因病機在于脾不健運，痰濕阻滯，從肝論治郁獲益[16]。

2 從肝論郁病的西醫機制

抑郁的發生與生物、心理和社會因素有關，其發生機制尚不明確，主要有單胺類神經遞質假說、神經-內分泌假說、神經可塑性假說、腸道微生態及心理和社會因素的影響等。肝臟對5-羥色胺(5-HT)、內分泌、細胞因子、腸道微生態及信號通絡等方面影響，可能是其發揮抗抑郁作用的生理機制。

2.1 調節腸道微生態 腸道菌群作用于中樞神經系統，引起宿主精神行為改變，導致抑郁發生或加重[17]，其作用機制主要與腸道菌群自身改變、代謝產物及神經肽類物質釋放有關[18-19]。通過恢復正常的腸道菌群可改善抑郁等心理疾病[20-21]。肝通過肝-腸軸作用于腸道，對腸道微生態紊亂進行干預。肝臟功能異常發展到一定階段影響腸道屏障功能，如肝硬化使膽汁酸分泌減少，間接導致腸道內細菌生長失衡，進而導致腸道內菌群失調[22]。膽汁酸是由膽固醇在肝臟中轉化而來，儲存于膽囊，最終經過腸道，直接或間接影響腸道菌群豐度及多樣性，進而產生對腸道微生態的調節作用[23]。有研究顯示，健脾疏肝法能顯著升高病人雙歧桿菌、乳酸桿菌數量，提升腸道定植抗力[24]。柴胡龍骨牡蠣湯可改善精神分裂模型大鼠可操作分類單元(OTUs)數量及α與β多樣性的失調，降低腸道菌群生物多樣性指數，回調精神分裂癥模型大鼠5種差異菌門及多種差異菌屬的分布結構[25]。從肝論治郁病的作用機制之一可能通過調節腸道菌群實現。

2.2 影響下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸及細胞因子水平 HPA軸是神經內分泌系統的重要部分，參與調節多種身體活動，涉及激素分泌、細胞因子、5-HTA受體結合等多個維度，是導致抑郁發生的主要機制之一[26]。有研究發現，肝郁-心理應激可影響小鼠HPA軸激素分泌，從而改善病人抑郁等多種負面情緒[27]。郁病病人肝郁氣滯組與心脾兩虛組試驗比較發現，肝郁氣滯組不同時間皮質醇基礎水平較心脾兩虛組有顯著差異，且肝郁氣滯組相對變化和調節水平比心脾兩虛組較好，表明肝郁氣滯組HPA軸功能有較好的調節能力[28]。皮質醇信號傳導受炎性因子影響[29]，皮質醇升高導致系統5-HTA受體結合能力下降，導致抑郁癥發生。通過抑制炎性因子水平可有效調控皮質醇，從而改善病人抑郁狀態[30]。

2.3 Wnt/促紅細胞生成素(EPO)信號通路 大腦海馬區域具有管理人體情緒、認知等功能。抑郁癥的發生與海馬區相應信號通路變化密切相關，相關研究表明包括抑郁癥在內的精神類疾病與Wnt信號通路、參與血液生成、調節相關的EPO信號通路傳導異常有關[31-32]。應激狀態下，大鼠Wnt/β-catenin信號通路被抑制[33]，海馬神經元細胞受損，而扶肝陽化痰開竅法能激活Wnt/β-catenin信號通路，促進海馬神經元發生，保護海馬神經元細胞，發揮抗抑郁作用[34]。EPO可穿透血腦屏障，直接改善海馬功能和病人認知記憶，具有促進神經再生及抗炎、抗凋亡、發揮神經保護和營養作用，而EPO是連接肝藏血與肝主疏泄發揮抗抑郁作用的紐帶[35]。Osborn等[36]在研究EPO對抑郁小鼠的抗抑郁實驗發現，使用雷帕霉素靶蛋白(mTOR)阻滯劑雷帕霉素，在強迫游泳實驗中出現阻止EPO的抗抑郁效應，表明mTOR通道是EPO發揮抗抑郁效應的重要通路。

3 柴胡及柴胡類中藥方的應用機制

柴胡最早記載于《神農本草經》，稱之為茈胡、地薰，首次應用于臨床治療見于《傷寒論》，后更名為柴胡。據《中華人民共和國藥典》記載柴胡辛行苦泄，歸肝、膽經，具有疏肝解郁的作用[37]。現代藥理學研究提示：柴胡提取物通過拮抗5-HT3R信號通路，維持細胞內鈣離子濃度穩定可改善抑郁情緒，這與柴胡疏肝解郁功效密切相關[38]。柴胡在臨床應用多見于調肝類方劑中。動物實驗顯示，百合疏肝安神湯可緩解焦慮性抑郁癥模型大鼠焦慮抑郁樣行為，其可能與調節HPA軸結構功能紊亂有關[39]。舒肝解郁膠囊通過提高突觸間隙單胺遞質5-HT濃度從而調節HPA軸功能，同時提高神經營養因子腦源性神經營養因子(BDNF)水平達到抗抑郁目的[40]。逍遙散是治療肝郁脾虛證的代表方劑，現代研究表明其作用機制與調節HPA軸功能亢進及Th2、Th17細胞免疫失衡有關[41]。柴胡疏肝湯在腦卒中后抑郁肝氣郁結型治療中可上調血清BDNF、5-HT和去甲腎上腺素水平，顯著改善病人抑郁癥狀[42]。

4 小 結

有關五臟肝致郁病，由肝論治由來已久，但針對其作用機制尚不明確。調肝法在中醫藥治療郁病過程中主要通過調暢氣機、推動臟腑氣化、暢利血行、助胃納脾運幾個方面發揮作用。西醫治療主要是肝臟通過調節腸道菌群、細胞因子、影響信號通路、HPA軸方面等發揮抗抑郁作用。肝在腸道菌群、細胞因子、信號通路、HPA軸方面作用可能是調肝法論治抑郁癥的現代醫學理論基礎。