早發冠心病臨床評估的新危險因素研究現狀概述

劉澤巖，劉勵軍，程景林，周 姝，張 浩，李雪翔

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)是由于心臟冠狀動脈存在粥樣硬化斑塊，導致冠狀動脈管腔狹窄，進而引起心肌缺血缺氧的臨床癥狀。粥樣斑塊破裂導致急性血栓形成能完全阻塞血管，短時間內進展為急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，甚至出現心源性休克、惡性心律失常等心臟危重事件。長期的心肌缺血可導致缺血性心肌病，造成心肌彌漫性纖維化、心臟擴大、心肌收縮能力嚴重下降，表現為頑固性心力衰竭[1]。據2016年中國心血管報告提示我國冠心病病人已超過3億，且近30年呈逐年遞增趨勢，是影響國民健康狀況的主要疾病[2]。2013年歐洲心臟病學會(ESC)對穩定性冠心病重新定義后，占冠狀動脈血管95%的微循環體系(直徑<200 μm)作為維持心肌灌注壓、穩定心肌能量及物質代謝的關鍵受到了關注。冠狀動脈病變范圍從冠狀動脈造影可見的心外膜大血管延伸到心肌間、內膜下，直徑小于100 μm的微循環前小動脈、微小動脈。粥樣斑塊的發病機制從單純的血管壁脂質沉積，擴展到冠狀動脈內皮細胞損傷后功能紊亂、炎癥細胞聚集、炎癥介質分泌等多種病理生理途徑。而所有冠狀動脈血管、所有致粥樣硬化過程均以危險因素(risk factors， RF)對內皮細胞的損傷為始動因素[3]。經皮冠狀動脈血管成形術雖然一定程度上解決了造影>1.5 mm的冠狀動脈狹窄問題，但面對微循環功能障礙仍束手無策，而微循環病變與整個心肌細胞代謝及心臟功能息息相關。所以，危險因素作為與整個冠狀動脈循環血管的損害都有因果關系，且影響冠心病病人預后情況的生化指標、代謝產物或疾病狀態受到越來越多關注，通過控制危險因素來降低患病率或改善病人預后是臨床綜合效益更高的治療手段，也是當前科研工作研究的熱點。現綜述早發冠心病(prematurecoronary atherosclerotic heart disease， PCAD)的新危險因素，并從病理生理機制出發，結合現有臨床試驗結論，對同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、纖維蛋白原(FIB)指標是否能成為針對早發冠心病的臨床評估指標進行闡述。

1 早發冠心病的疾病特征

由于生活方式、環境及遺傳的多方面因素，臨床工作中發現冠心病的發病年齡呈年輕化趨勢，中青年冠心病病人比例逐年增多，男性55歲以下，女性60歲以下的冠心病病人受到更多人的關注，稱為早發冠心病[4]。Berenson等[5]研究提示冠狀動脈粥樣硬化改變可能在15歲，甚至更早就可以開始。Cole 等[6]證實，從病變特點上講，早發冠心病的冠狀動脈病變以單支血管多見，粥樣斑塊導致的冠狀動脈狹窄較輕，但多為易損斑塊容易破裂(泡沫細胞及炎癥細胞含量多，纖維組織少)，且破裂后造成更嚴重的血栓負荷。另外，因為病變血管的狹窄程度輕，不易建立側支循環，發病時因缺少側支代償，導致相應心肌區域損傷嚴重。臨床上該類病人缺少平時心絞痛癥狀，大多以AMI作為首次發病，起病急進展快，難以第一時間得到診治，容易造成心臟大范圍的不可逆損傷，甚至直接出現惡性心律失常、心源性休克等情況，死亡率較普通冠心病高。大部分病人只能在急性發病時被動地選擇冠狀動脈支架植入作為亡羊補牢式的治療手段，存在一定的局限性：①不能解決微循環病變；②不能解決根本病因，可能二次發病；③支架的存在給年輕病人帶來較大的心理壓力、經濟壓力。所以，針對該疾病，積極控制危險因素的主動治療，從源頭上避免粥樣斑塊的發生發展是符合最新冠心病治療思路(從下游干預向上游預防轉變)，且更具有臨床效益的治療方法[7]。

2 早發冠心病的危險因素

目前認為吸煙、高低密度脂蛋白血癥、高血壓、糖尿病是傳統冠心病確定的獨立危險因素[8]，但并不能涵蓋所有亞群體。Krintus 等[9]證實，單純用傳統因素建立的冠心病風險模型，仍有部分亞群體不能被準確預測或識別。就早發冠心病群體而言，Zarich 等[10]臨床研究證明，基于傳統危險因素的評估體系，如Famingham危險評分，對這一特殊群體的患病情況評估準確性是相對降低的。Yildirim等[11]指出，早發冠心病這一特殊疾病群體，其危險因素可能并不局限于傳統的冠心病代謝指標。從病變特點出發，早發冠心病之所以能表現出與傳統冠心病不同的粥樣斑塊特點，可能是因為存在未被廣泛認知的新危險因素，該因素可能并不適用于所有冠心病病人，不是粥樣斑塊形成的核心角色，但作為輔助因素，在傳統危險因素作用的同時，能加劇內皮細胞損傷、加速粥樣斑塊的發生發展、促進粥樣斑塊的不穩定化、加重斑塊破裂后的凝血反應。而這種推理可以通過加入新危險因素的風險模型或評估系統，是否能提高對早發冠心病群體患病情況、病變程度及預后的評估準確性來體現。新的輔助危險因素的加入，不但能豐富評估體系，提高臨床評估準確性，更為控制危險因素的病因治療提供依據。所以，近十年來關于新危險因素及新評估體系的基礎及臨床研究層出不窮。Cole 等[6]證實，陽性家族史是早發冠心病重要的危險因素。近年來，許多實驗表明，早發冠心病與家族遺傳的關系可能是通過多種具有表達多態性特點的基因聯合作用來體現的，如LPL-L基因、血管緊張素轉化酶(ACE)基因、AT1R基因、內皮一氧化氮合酶(eNOS)基因、載脂蛋白基因、凝血因子Ⅶ基因等[12-13]。雖然大部分基因多態性的相關性已得到證實，但由于實驗復雜、成本高，難以應用于臨床工作，缺乏實際的指導意義。本研究從致粥樣硬化的病理、生理機制出發，立足于臨床可應用性(臨床可檢測，可控制)，除傳統危險因素以外，對其他早發冠心病可能的危險因素(病理、生理方面與斑塊特點相關；臨床與患病情況、冠狀動脈病變程度及預后相關)展開論述，為今后的臨床實驗提供一定的理論支持。

3 高同型半胱氨酸血癥與早發冠心病

3.1 Hcy參與早發冠心病的病理生理機制 Hcy屬于蛋氨酸的中間代謝產物，在肝臟中脫硫基后生成，正常情況下血液中含量很少，約99%以氧化型的方式存在，但是參與重要的細胞功能。在體內可以被氨酸合成酶和維生素B12催化，轉化為甲硫氨酸；或者維生素B6催化作用轉化為胱氨酸底物；也可以通過循環直接進入各組織器官[14]。在致粥樣硬化方面，Hcy 能抑制谷胱甘肽過氧化酶，導致大量的氧自由基生成，一方面損傷冠狀動脈內皮細胞，通過激活TLR2信號，誘導大量炎癥細胞聚集活化(如中性粒細胞、單核巨噬細胞)，活化的炎癥細胞分泌多種炎性因子(如白介素-1、白介素-6等)，活躍的炎性因子不僅再次誘導炎癥細胞聚集，形成炎癥反應的瀑布效應，增加粥樣斑塊的不穩定性；另一方面在氧自由基的修飾下，低密度脂蛋白轉變為氧化型低密度脂蛋白，在內皮損傷的情況下，單核巨噬細胞吞噬氧化型低密度脂蛋白所形成的泡沫細胞，是脂質沉積的關鍵[14]。并且氧自由基可以破壞內皮細胞依賴性血管舒縮功能，使冠狀動脈處于收縮狀態，尤其對已有粥樣斑塊的血管更明顯，促進縮血管物質內皮素的分泌，增加血管內皮細胞活性氧(ROS)水平，增強蛋白激酶C依賴的eNOS信號通路，使得一氧化氮(NO)的生成減少，而NO有維持血管舒張狀態、抑制血管痙攣、抑制血小板聚集等功能，管腔狹窄區的粥樣斑塊，在低剪應力的作用下，其表面內皮細胞的形態和功能進一步受損，并促進斑塊內的炎癥反應發生[15]。在促凝血方面，內皮細胞損傷后的冠狀動脈循環，一方面，內皮下組織的暴露成為急性血栓形成的誘因；另一方面，促進多種凝血因子表達并降低抗凝血酶Ⅲ活性[16]。另外，Hcy可以通過刺激花生四烯酸的生成促進血栓烷的合成，而血栓烷是血栓形成的主要催化因子[16]。促平滑肌增生方面，平滑肌細胞作為泡沫細胞形成的另一來源(吞噬氧化低密度脂蛋白后)，對粥樣硬化有促進作用。Hcy通過促進平滑肌細胞fos基因的有效表達，促進相關DNA的合成加速，最終刺激平滑肌細胞增殖和分化[17]。Hcy在整個過程中，并不直接導致粥樣硬化或血栓形成，而是介導氧自由基大量產生啟動內皮細胞損傷，促進低密度脂蛋白向泡沫細胞轉化，加速粥樣斑塊的形成和不穩定化(泡沫細胞、炎癥細胞增多，纖維組織減少)，以及加重斑塊破裂后急性血栓形成的速度及程度。而這些作用導致的最終病理、生理結果與早發冠心病的病變特點比較符合。

3.2 Hcy與早發冠心病的研究現狀 Hcy曾被認為是心血管事件獨立危險因素[18]。然而隨著病理生理機制的清晰，以及Hcy代謝與基因多態性(1.5-甲基四氫葉酸還原酶基因MTHFR)關系的揭示，既往實驗設計過程及結果受到了質疑[19]。Lonn等[20]研究了包括26篇文獻的臨床薈萃分析表明，長期規律性服用葉酸及B族維生素能控制Hcy水平，并不能降低穩定性冠心病、急性心肌梗死的發病率及改善預后情況。2017年Martí-Carvajal等[21]研究Hcy以外，其他危險因素指標校正后的臨床試驗結果，并未顯示出對冠心病病人患病情況及病變程度更準確地預測。目前認為：高Hcy從機制上講，不能獨立導致冠狀動脈粥樣硬化的發生發展，從流行病學分析，與冠心病的直接因果關系并不明確，當其消除時，冠心病的發生概率未隨之下降。故不能視同于高血壓、高低密度脂蛋白血癥、吸煙和糖尿病這一類的獨立危險因素。但近年來Veeranna等[22]基于一項多種族動脈粥樣硬化數據庫(MESA)和美國全國健康營養查數據庫(NHANES Ⅲ)的調查顯示，Hcy水平的加入輕度提高了 Framingham危險評分的預測準確性，說明Hcy可作為輔助指標一定程度上增加評估體系的準確性，這也為Hcy的臨床使用提供了新思路。Hcy致粥樣硬化的過程，主要是通過氧自由基作用，間接地增加粥樣斑塊易損性與促凝血性，而Hcy參與下的粥樣斑塊性質與早發冠心病病人的冠狀動脈病變特點有一定程度的契合，這也使其具備了成為新輔助指標的理論可能。猜測單純對于早發冠心病，Hcy在其獨特的粥樣硬化斑塊形成過程中可能發揮更重要的作用，而這種作用可能會被加入Hcy的新評估體系具現化，即新的體系會提高對早發冠心病病人患病情況、病變程度及預后的預測準確性。目前關于Hcy與早發冠心病相關性的研究比較缺乏，上述猜測雖然有一定理論依據，但需要臨床實驗進一步驗證。

4 高尿酸血癥與早發冠心病

4.1 尿酸參與早發冠心病的病理、生理機制 尿酸是人體內嘌呤核苷酸的最終代謝產物，其經過黃嘌呤氧化酶介導的多步氧化反應后生成，主要通過腎臟排泄，同時受飲食及藥物的影響較大。隨著生活方式的改變，高尿酸血癥病人呈逐年遞增趨勢，且呈現年輕化特點。有研究表明，年輕的高尿酸病人，臨床上多以無癥狀的高尿酸血癥為表現，很少出現尿酸鹽結晶沉積的癥狀[23]。就病理生理機制而言，生理濃度的尿酸水平是強效的抗氧化劑，能清除超氧陰離子和氧自由基，減少氧化應激損傷。但在血管內皮受損的情況下，高濃度的尿酸則表現為促氧化性，并有致血管平滑肌增殖、內皮功能紊亂等有害作用[23]。尿酸的代謝過程伴隨著大量氧自由基生成，而氧自由基的促粥樣斑塊不穩作用前已述及；尿酸代謝與脂質代謝存在密切的生物學聯系，高濃度的尿酸可以導致脂質代謝紊亂，促進低密度脂蛋白的氧化[24]；高濃度尿酸可以直接損傷內皮細胞，誘導炎癥細胞聚集，使冠狀動脈內皮處于微炎癥狀態，大量炎性因子的存在，如白介素-8、超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，不僅代表炎癥反應的程度，更加重內皮細胞損傷，誘導巨噬細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞的聚集，加速泡沫細胞的形成，使靜止狀態的粥樣斑塊向易損狀態轉變；微炎癥狀態下的血管內皮，可增加斑塊的黏附性，促進血小板聚集，加重冠狀動脈急性病變時血管內的血栓負荷[25]。

4.2 尿酸與早發冠心病的研究現狀 實驗室研究已證明，冠狀動脈粥樣硬化斑塊中含有一定量的尿酸。動物實驗也證實，使用別嘌醇降低尿酸水平，能減少心肌梗死大鼠心臟缺血面積，減輕再灌注損傷。但目前關于尿酸是否是冠心病的獨立危險因素仍有存爭論。20世紀，美國第一次全國健康與營養調查(NHANES研究)，入選普通人群5 421人，最長隨訪16.4年，結果顯示，血清尿酸>357 μmol/L是冠心病的獨立危險因素[26]。但有學者認為尿酸是通過與傳統危險因素的相互作用，引起了冠心病的發生。2005年Wheeler等[27]報道一項2 459例病人和3 969名對照者研究中，隨訪平均時間約20年，調整了年齡、性別、吸煙和其他傳統冠心病危險因素后，并未得到尿酸對于冠心病事件的陽性結果證實了此點。2012年歐洲心血管病臨床實踐指南及2013年美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)心血管病危險評價指南均未把無癥狀高尿酸血癥作為心血管疾病的獨立危險因素。但值得一提的是，著名的Framingham心臟研究和Honolulu心臟研究雖然均未能證實尿酸是冠心病的獨立危險因素，但分別在男性冠心病和飲酒者兩亞組中發現，高水平的尿酸和該組冠心病的患病率及病變程度相關[28]。這也說明，高水平的尿酸可能是特殊亞組人群的輔助危險因素。

早發冠心病群體流行病學研究顯示，與無癥狀高尿酸血癥一樣，有發病年齡年輕化的特性。從病理生理機制上講，高水平尿酸能直接或在氧自由基介導下間接損傷內皮細胞、促進氧化的低密度脂蛋白形成、誘導炎癥細胞聚集活化、促進血小板聚集。雖然尿酸的致粥樣硬化效果仍舊依賴低密度脂蛋白含量，但相比Hcy，其致粥樣硬化不穩定化的作用可能更強。高濃度尿酸影響下的粥樣斑塊，脂質成分增加，趨于不穩定(泡沫細胞、炎癥細胞增多)，并且破裂后的血栓負荷及血管痙攣程度更重。

上述病理生理效果雖符合早發冠心病的疾病特點，但目前尿酸與早發冠心病的相關性研究仍比較缺乏，在傳統評估體系中加入尿酸是否能更好地對早發冠心病發病情況、病變程度及預后情況做出預測，仍需要進一步大范圍的臨床試驗驗證。

5 高纖維蛋白原血癥與早發冠心病

5.1 FIB參與早發冠心病的病理生理機制 FIB是由肝臟合成的可溶性糖蛋白，一直以來，作為血液中含量最多的凝血因子，在急性冠狀動脈事件中扮演重要角色[29]。通過血小板膜蛋白GPⅡbⅢa受體，促進血小板與內皮下組織的黏附、血小板聚集，血小板聚集后大量促凝物質的釋放，形成穩定的血小板血栓；為凝血途徑共同通路的最后一環，被凝血酶(Ⅱa因子)酶解為纖維蛋白單體，然后在Ⅻa因子與鈣離子的參與下，形成穩定的纖維蛋白框架，大量紅細胞在框架中聚集，形成紅色血栓。以上兩點對急性冠狀動脈事件中粥樣斑塊破裂后的血栓形成有重要作用。Machlus等[30]基礎實驗證實，高FIB組小鼠急性血栓的形成速度及穩固性均高于對照組小鼠。2014年Wang 等[31]臨床研究表明，FIB對急性冠脈綜合征的發病風險及病變嚴重程度有一定的預測作用。結合FIB的病理、生理作用和臨床實驗結果綜合分析，FIB水平的升高，一定程度上代表出現急性冠狀動脈事件時更嚴重的血栓負荷。

在致粥樣硬化方面，既往認為FIB通過以下途徑參與粥樣硬化過程[32]：通過PCSK9通路促進低密度脂蛋白在內皮細胞下沉積并損傷內皮細胞；刺激平滑肌細胞增殖，誘導平滑肌細胞吞噬氧化的低密度脂蛋白形成泡沫細胞。由于上述兩途徑均依賴低密度脂蛋白的水平，所以，FIB被認為不能獨立導致粥樣斑塊的形成，只是作為有促進作用的輔助因素參與到整個過程中。

隨著近年來對冠心病病理生理機制的研究深入，冠狀動脈粥樣硬化性斑塊被認為是脂質代謝紊亂、內皮細胞損傷等一系列因素導致慢性炎性病變，而炎癥反應的活躍程度代表了斑塊的穩定情況[3]。近幾年，FIB在冠狀動脈粥樣硬化中促炎作用也逐漸被揭示，FIB不僅是粥樣斑塊形成的輔助因素，更可以作為促炎因子，加劇斑塊內的炎癥反應，促進斑塊的不穩定化[29]。首先高水平的FIB在粥樣斑塊中沉積，在斑塊形成的早期，FIB誘導斑塊處大量中性粒細胞、巨噬細胞等炎癥細胞聚集浸潤，促進白介素-6、TNF-α及誘導型一氧化氮合酶(iNOS)等炎性因子分泌，這些炎性因子又進一步促進FIB的生成產生正反饋效應，放大的炎癥反應，促進內皮細胞損傷及粥樣斑塊的不穩定化。在斑塊破裂前期，FIB又參與脂質壞死核的擴大，促進膠原及細胞外基質分解，誘導斑塊破裂。

5.2 FIB與早發冠心病的研究現狀 Urban等[33]2013年試驗證實，FIB通過PCSK9通路參與粥樣硬化過程，除與LDL-R的關聯以外，FIB本身能直接促進炎癥細胞的聚集，損傷內皮細胞，促進脂質沉積及內皮細胞功能失調，加劇粥樣斑塊內的炎癥反應。 冠狀動脈粥樣硬化Ⅱ型病變組(CAG顯示基底部較窄，表面不光滑呈凹凸不平或火山口樣，存在龕影等)較Ⅰ型病變組(表面光滑且基底較寬的病變)FIB水平明顯增高。而Ⅱ型病變被認為是冠心病中凝血活性強、炎癥反應劇烈、容易破裂的不穩定斑塊。Ang等[34]研究表明，高水平的FIB預示著冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩定和易破裂。 早發冠心病作為不穩定病變的冠心病代表群體之一，具有粥樣斑塊易損易凝的特性[35]。從理論上講，作為炎癥反應的促進因素，FIB水平與粥樣斑塊不穩定程度呈正相關。作為血小板血栓形成及凝血過程的關鍵因子，高FIB濃度一定程度代表急性事件時更嚴重的血栓負荷程度，這兩點與早發冠心病的病變特點比較符合。

雖然目前有較多的臨床基礎實驗證實了FIB與易損斑塊的關系，但FIB與早發冠心病群體的研究比較缺乏，兩者的關系僅限于病理生理機制的理論聯系，FIB是否更多地參與到早發冠心病的粥樣硬化過程中，是否可以作為新輔助危險因素提高現有評估體系對早發冠心病的預測準確性，需要進一步實驗證實。

6 總結與展望

冠心病不再是老年人的專屬疾病，隨著發病群體的年輕化，以及不同于高齡冠心病病人的冠狀動脈病變特征，早發冠心病病人受到越來越多的重視。針對危險因素的上游治療，是冠心病，特別是早發冠心病治療體系中最重要一環，具有安全性更強、臨床效益更高、防治兼備、可改善冠狀動脈微循環病變的特點。

隨著早發冠心病病人冠狀動脈粥樣斑塊的病理生理特征逐漸明確，以及臨床工作中發現，當前以傳統危險因素為主的評價體系并不完全適用于早發冠心病群體(如進行患病情況、病變特點、程度及整體預后情況的評估)的情況。迫切需要探索出“新”的危險因素，既能解釋早發冠心病的病變特點，又能配合傳統危險因素用于疾病的臨床評估，并最終提高疾病病因治療的效果。

Hcy、尿酸、FIB參與下的致(促)冠狀動脈粥樣硬化過程可以一定程度解釋早發冠心病的冠狀動脈病變特點，且臨床上相對容易監測和控制，具備成為早發冠心病這一特殊群體可臨床應用的新危險因素的理論可能。但目前國內外關于Hcy、尿酸、FIB與早發冠心病的臨床試驗均缺乏，現階段難以得到明確的結論。有待后續能進行合理的臨床試驗進一步驗證在傳統危險因素基礎上，Hcy、尿酸、FIB與早發冠心病患病情況、病變程度及預后的相關性。