多柔比星與鹽酸多柔比星脂質體對乳腺癌化療病人心臟毒性的影響

董 戩

蒽環類藥物具有較廣的抗腫瘤譜，較強的抗腫瘤活性，是臨床上乳腺癌常使用的化療方案之一。以阿霉素為代表的蒽環類藥物出現后，明顯提高了乳腺癌的化療效果，延長了乳腺癌病人的生存周期。但由于它的骨髓抑制和計量累積性心臟毒性在乳腺癌的化療中受到一定的限制。本研究對比多柔比星與鹽酸多柔比星脂質體化療后病人心電圖及左室射血分數(LVEF)的變化，并觀察藥物的心臟毒性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取某醫院2018年9月—2019年10月收治的女性乳腺癌病人95例，均為浸潤性導管癌，各項生理指標均基本正常，預計生存期>1年。95例病人根據用藥情況分為兩組。A組：使用多柔比星聯合環磷酰胺，年齡(54.3±9.0)歲；B組：鹽酸多柔比星脂質體聯合環磷酰胺，年齡(56.4±9.0)歲。兩組化療方案均為(AC-T)8周期，21 d為1個周期。本研究獲得山西醫科大學第一醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：術后病理診斷明確為乳腺癌，結合免疫組化及FISH結果均需術后輔助治療，治療方案均為蒽環類聯合環磷酰胺序貫多西他賽；各項生理指標均基本正常；不存在化療禁忌證；病人及其家屬均了解化療藥物的毒副作用，可以按周期完成化療。排除標準：合并嚴重基礎疾病無法耐受化療者；過敏體質；合并其他腫瘤需要化療者；精神病或并發抑郁癥病人等。

1.3 治療方法 A組：使用多柔比星(60 mg/m2)聯合環磷酰胺(600 mg/m2)，序貫多西他賽(90 mg/m2)。 B組：使用鹽酸多柔比星脂質體(20 mg/m2)聯合環磷酰胺(600 mg/m2)，序貫多西他賽(90 mg/m2)。均以 21 d為1個周期。每次化療前均行心電圖檢查，心電圖無特殊情況，病人無相關心臟病癥狀和體征，3個月復查1次心臟彩超。

1.4 統計學處理 應用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計。組間比較計數資料采用χ2 檢驗，計量資料采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、體質指數、瘤體大小、淋巴結轉移個數比較差別無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較(±s)

2.2 兩組心電圖變化情況 化療兩周期后心電圖異常情況A組較B組嚴重，且差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。化療前兩組LVEF比較差別無統計學意義(P>0.05)；化療4周期后心臟毒性發生率A組9例(18.0%)，高于B組的2例(4.4%)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，LVEF值A組低于B組(P<0.05)。詳見表3。

表2 兩組化療后心電圖異常情況比較 單位：例(%)

表3 兩組化療前后LVEF比較(±s) 單位：%

3 討 論

乳腺癌是嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤之一，美國癌癥協會期刊CCJC發表的 2019 年全美腫瘤預估報告顯示，乳腺癌的新發病例和致死率均名列前茅[1]。乳腺癌已經不單純是外科手術就可以治療的疾病，手術后的化療、放療、內分泌治療及靶向治療在乳腺癌治療中起著重要作用。有研究顯示，81.4%的浸潤性乳腺癌病人手術后需要接受輔助化療[2]。目前，乳腺癌化療中蒽環類藥物仍是一線用藥，其較廣的抗腫瘤譜、較強的抗腫瘤活性得到臨床醫師廣泛認可，但也存在各種副作用，如惡心、無力、脫發、腹瀉、發熱、骨髓抑制及心臟毒性等。其中，心臟毒性分為急性、慢性和遲發性，而且這種心臟毒性是不斷進展和不可逆的[3]。因此，心臟毒性不良反應成為乳腺癌病人及家屬最關注的事件。

心電圖是乳腺癌病人入院必須完善的檢查項目之一，可以作為化療病人是否出現心臟毒性反應的初步篩查。特別是無心臟基礎疾病及心電圖正常的乳腺癌病人化療后出現心電圖改變時，應高度警惕。蒽環類化療藥物心臟毒性防治指南(2013 年版)明確界定了心臟彩超在心臟毒性檢測中的標準[3]。因此，蒽環類藥物化療過程中必須定期復查心臟彩超，出現心電圖改變病人應隨時復查心臟彩超。出現心臟毒性反應的病人及時加用保護心臟的藥物或者改為心臟毒性較小的脂質體制劑，對于提高病人化療耐受性和預防心臟進一步受損具有重要意義。

蒽環類藥物是如何造成心肌損傷的確切機制目前尚未明確，但大多數學者認為心肌損傷與蒽環類藥物具有極強的心磷脂結合能力及蒽環類藥物所導致的自由基參與了心肌細胞的損傷[4]。鹽酸多柔比星脂質體絕大多數是以脂質體包裹的多柔比星存在，并且進入腫瘤組織發揮抗腫瘤作用，降低了藥物與心磷脂的結合能力，從而降低了藥物對心臟的毒性。

綜上所述，蒽環類藥物作為乳腺癌診療指南的Ⅰ級推薦藥物，由于其心臟毒性的不良反應使其臨床應用受到一定阻礙和限制。鹽酸多柔比星脂質體治療降低了心臟毒性不良反應的發生，可以更好地應用于乳腺癌病人的化療中。本研究僅反映了急性心臟損傷，希望通過更長時間的隨訪，進一步了解鹽酸多柔比星脂質體在慢性和遲發性心臟損傷中的作用。