生物可降解支架在冠狀動脈介入治療中的研究進展

孫蓬閣，董書理，李衛彬，萇亞萍，程翠婷，何兆輝，惠學志

(1.河南大學 研究生院，河南 開封 475000；2.河南大學第一附屬醫院 心血管內科，河南 開封 475000)

血管成形術和支架置入術是穩定閉塞性冠狀動脈疾病和急性心肌梗死的標準治療方案。近年來，幾種可生物降解支架已進入臨床前評估及臨床實踐階段。血管成形術后為了防止血管彈性回縮需要牢固的支架支撐，但從長遠來看，永久性金屬支架會損害動脈壁正常的生理結構及功能，生物可降解支架的主要優點是可在一定程度上避免永久性金屬支架引起的并發癥，從而使血管恢復到自然狀態。不過，生物可降解支架在尺寸和生物學上與傳統支架不同，其機械強度和支架內血栓形成的風險問題也在增加。在此，主要對生物可降解支架在冠狀動脈介入治療中的研究進展進行綜述。

冠心病是世界上人類死亡的主要原因，治療方法多種多樣，其中經皮冠脈介入術是治療冠心病最有效和最快速的方法之一。冠狀動脈介入手術的發展大概經歷了4次革命：1977年，經皮腔內冠狀動脈球囊成形術在狹窄病變中成功實施，開辟了冠狀動脈治療的新時代；1987年，裸金屬支架(bare metal stent，BMS)的成功植入被認為是介入心臟病學的第2次革命；藥物洗脫支架(drug-eluting stentd，DES)被認為是介入心臟病學的第3次革命，雖然DES成功地減少了支架內再狹窄的發生率，但DES的長期安全性和有效性一直受到廣泛的關注，甚至最新一代的DES也未能解決BMS的所有局限性。導致這些問題的根本原因是BMS和DES的金屬支架都是血管中的異物，即使在患者康復后，這些金屬支架通常也永久地放置在病變血管中，并且可能引起許多問題，比如植入部位血管內皮的損傷及晚期血栓形成等。在克服這些問題方面，生物可降解支架(bioresorbable scaffold，BRS)是一種很有潛力的方法， 被認為是介入心臟病學的第4次革命，植入后BRS可暫時支撐血管壁約3～6個月，此后BRS將被降解并吸收。一旦BRS完全降解，病變血管內將不留任何異物，因此血管可以恢復正常生理功能，具有血管重塑的潛力。

1 BRS介紹

BRS和傳統的金屬DES一樣可用于打開阻塞的血管并恢復心臟血流。然而，與金屬支架不同的是，BRS由一種特殊材料制成，在打開阻塞血管后，可隨著時間溶解，不會在患者血管里留下金屬支架，使血管盡可能地恢復自身功能。支架自溶并使血管恢復到更自然的狀態可帶來很多長期好處，能使血管的完整性和功能得以恢復至自然狀態。

1.1 支架材料

1.1.1聚乳酸支架 BRS最常用的聚合物是左旋聚乳酸[poly(L-lactic acid)，PLLA]和聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]。聚乳酸具有熔點高、溶解度低的特點，已用于多種類型的醫用植入物[1]。PLLA是一種半結晶體，具有很強的剛性結構。PLGA是一種共聚物，通常降解速度較快。一旦吸收了水分，PLLA就開始降解，之后通過水解酶降解直到聚合物降解為單體，然后單體轉化為丙酮酸并進入三羧酸循環最終代謝為水和二氧化碳。因此，PLLA最終會被完全吸收。

1.1.2鎂基支架 鎂合金在水溶液中易降解，降解速率可以通過鎂合金與其他元素的微小變化來調節，氯離子可以加快這一降解過程。因為鎂是人體必不可少的微量元素之一，所以鎂被認為是一種安全性較高的材料。膳食鎂通過胃腸道吸收，過量的鎂能通過腎排出。鎂因其高機械強度已被用于整形外科植入物中[2]，這顯然也是支架材料的理想特性。鎂制成的支架很可能被設計成比聚乳酸基更薄的支架。鎂還不會干擾或妨礙磁共振成像及放射性影像學檢查[3]。另一方面，由于鎂基系統在體內降解快[4]，而血管支架需要保持機械強度直到動脈狹窄的風險消失，鎂支架面臨的挑戰是在降解時間與徑向強度之間取得較好的平衡，其降解速率須相對均勻，避免發生破裂。

1.1.3下一代BRS材料

1.1.3.1鎂合金支架 純鎂太軟且易降解，需要與其他可生物降解材料形成合金。據報道，甚至合金鎂支架在放置的前幾個月也會快速降解并失去其結構完整性[5]。若支架降解時間能夠延長，或快速降解被證明是安全的而不損失內腔尺寸，鎂合金將是非常有前途的可生物降解支架材料。

1.1.3.2鐵合金支架 與生物可降解聚合物相比，可吸收的金屬和金屬合金在支架折疊時通常具有優越的體外機械性能。鐵，無論是純金屬還是合金的，都是過去十幾年被廣泛研究的一種金屬。就機械強度而言，鐵是理想的金屬，但它降解得非常慢。在合金中加入金或銀可加快鐵的腐蝕速度[6]，使這些鐵合金成為未來BRS的潛在材料。

1.1.3.3鋅合金支架 在支架材料應用方面，鋅已顯示出幾乎最佳的降解效果，其在4～6個月后即可降解，且可能具有抗增殖特性[7]。然而，盡管純鋅可以通過合金化獲得更強的機械性能，但對于血管支架來說，純鋅的拉伸強度仍然太低。事實證明，鋅-鎂和鋅-鋁合金都比純鋅的拉伸強度強，因此具有很大的潛力。鋅-鋁合金具有比鋅-鎂合金更好的機械性能，但與此同時存在著毒性方面的問題[8]。在大鼠實驗中，鋅-鋁合金表現出令人接受的生物相容性，同時也明確會導致急性和慢性炎癥的發生[9]。到目前尚未有使用鋅基支架的臨床研究論文發表。

1.2 臨床試驗和經批準的支架

1.2.1Igaki-Tamai支架 1998年9月，日本成功完成了首例BRS植入術，該支架是由聚乳酸為基本骨架研制成的非DES，支桿厚度為170 μm，兩端均帶有金屬標記。支架輸送通過一個8F鞘進行，支架需要熱源進行自膨脹。2000年首次發表臨床結果，對15例患者共25個支架進行了為期6個月的隨訪，隨訪手段主要為冠狀動脈造影和血管內超聲等方式。在30 d內無嚴重并發癥或支架血栓形成的報告；6個月內，靶病變血管重建(target lesion revascularizition，TLR)率為10.5%，平均直徑狹窄率為33%。2012年進一步發表了10 a隨訪報告，包括50例Igaki-Tamai支架患者，其中有2例支架血栓形成，1例是亞急性血栓形成，1例是晚期血栓形成。TLR率在1 a時為16%，5 a時為22 %，10 a時為38%[10]。盡管取得了令人滿意的結果，但是Igaki-Tamai支架仍有需要借助熱源實現自膨脹、缺乏藥物涂層及需要更大的指引導管等諸多缺陷，這些限制了其在臨床的應用。

1.2.2生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BVS) BVS支架是由雅培公司研發的第1個用于人體的載藥BRS。第1代BVS是一種依維莫司洗脫支架，支柱厚度為150 μm，由主鏈的PLLA和外消旋聚乳酸[poly(DL-lacide)，PDLLA]的共聚物組成，兩端均帶有鉑標記以便識別。2006年，Absorb GT1支架首次開展人體試驗——ABSORB cohort A研究。此研究中BVS成功植入率為94.0%，12個月主要心血管不良事件(the major adverse cardiovascular events，MACE)發生率為3.3%。5 a隨訪顯示MACE無明顯變化。第1代BVS的不足推進了第2代BVS的研發，其也由具有PDLLA涂層且支柱厚度為150 μm的PLLA制成，不過支架采用新的支撐設計以提高機械強度，同時第2代BVS與第1代BVS相比，晚期管腔丟失面積(late lumen loss，LLL)明顯降低，6個月為(0.19～0.44)mm，2 a為(0.27～0.46)mm[11]。2 a的MACE發生率為9.0%，平均管腔面積從支架置入后的(7.23±1.24)mm到2 a后的(5.99±1.61)mm 。3 a隨訪時，根據血管內超聲與光學相干斷層成像數據，治療動脈的舒張性得到改善，MACE總發生率為10.0%，無支架內血栓形成[12]。

1.2.3可吸收鎂合金支架 第1個完全可吸收的金屬支架是一種非藥物洗脫的可吸收鎂合金支架，它由鎂和稀土金屬制成，撐桿厚度為165 μm，無放射性標志物?？晌真V合金支架初步研究納入63例患者，共接受71枚可吸收鎂合金支架治療，隨訪12個月，12個月時MACE發生率為26.7%，無死亡、心肌梗死及支架內血栓形成，在4和12個月時TLR率分別為39.7%和45%，4個月時LLL為1.08 mm[13]。

1.2.4XINSORB支架 XINSORB支架是由上海維特生物技術有限公司自主研發的BRS，骨架由PLLA制成，表面涂有右旋聚乳酸[poly(D-lactic acid)，PDLA]、PLLA及西羅莫司的混合物，在28 d內洗脫出80%的西羅莫司，支桿厚度為150 μm，兩端有2個不透射線的標志物和2個縱向標志物。首次動物實驗數據顯示，與西羅莫司洗脫金屬支架相比，XINSORB具有相似的急性(24 h)反沖作用[14]。XINSORB支架于2013年9月首次植入人體，成功治療了亞急性下壁心肌梗死，患者于2 d后出院，無缺血癥狀，6個月后復查血管造影無狹窄[15]。2016年2月更多臨床數據發表，30例原發性冠狀動脈新發病變患者接受了新的XINSORB支架治療，新支架降解需要24～36個月。術后隨訪6個月排除3例，其中1例在XINSORB支架釋放后出現遠端剝離，遂接受DES治療，余患者隨訪結果滿意，未出現MACE及支架內血栓形成，LLL為(0.18 ±0.21)mm。但是，血管內超聲顯示15.8%的支架有錯位，由于植入后未立即進行血管內超聲或光學相干斷層成像，因此不清楚隨訪過程中發現的錯位是植入支架時發生的還是植入后發生的，此后將繼續隨訪5 a以獲取更多有關支架性能的數據[16]。

1.2.5NeoVas支架 NeoVas支架也是我國自主研發的聚乳酸可降解支架，骨架由PLLA制成，并涂有PDLLA及西羅莫司的混合物，兩端有兩個放射性標志物，支桿厚度為170 μm。 NeoVas支架在全國32個中心開展了前瞻性隨機對照試驗，研究共納入560例患者，隨機分為NeoVas BRS治療組和CoCr-EES對照組，主要終點為1 a時間內LLL，次要終點包括TLR失敗、患者水平的臨床事件、支架內血栓形成等。隨訪結果顯示，在LLL方面，NeoVas BRS支架并不劣于CoCr-EES支架。接受兩種支架治療的患者各臨床事件，如TLR失敗、全因死亡、靶血管梗死、缺血驅動的靶病變再次血運重建以及支架內血栓形成的發生率均相似且都較低。在支架小梁內膜覆蓋率和血管修復評分方面，1 a時光學相干斷層成像結果表明NeoVas BRS支架優于CoCr-EES支架。此外，1 a內心絞痛和運動耐力表現差異也無統計學意義。從1 a隨訪結果來看，NeoVas BRS是安全、有效的[17]。

2 BRS的局限性及特殊考慮

永久性支架與BRS的主要功能是一致的，即提供閉塞動脈血管成形術后所需的一定強度的支撐，這個要求就為所有BRS帶來了第1個挑戰。然而，一旦在關鍵的最初幾周和幾個月內防止了彈性反沖，之后支架只能干擾血管功能，因此支架降解是一種理想狀態。支架的降解可能使動脈恢復其收縮功能，將平滑肌細胞從增殖狀態切換到收縮狀態，并使治療后該動脈段進行積極的重塑，但是BRS的植入仍會帶來一些問題。

2.1 炎癥永久性支架的支桿和聚合物會引起慢性炎癥反應，刺激平滑肌細胞增殖、白細胞大量涌入和基質沉積。盡管這被認為可能是短暫的且不會超過支架的完全降解時間，但是BRS的降解可能會加快此炎癥反應。BRS的研究大部分是在健康動物模型中進行的，但其在粥樣硬化動脈中的降解曲線很可能會有所不同。

2.2 剪切應力與內皮功能血管剪切應力的改變是造成動脈粥樣硬化的一個已知因素，也是支架置入后影響血管恢復的一個重要的潛在因素。低剪切應力的區域更容易發生粥樣硬化改變，并在支架置入后延遲重新內皮化的過程。目前的BRS與雅培公司研制的大多數BVS一樣，具有相對較大且笨重的支架撐桿伸入管腔，盡管有報道稱下一代BVS具有較低的阻塞性撐桿設計，BRS的血流改變效應將隨著支架的降解而被及時消除，但是過厚的支架仍會影響病變動脈的血流動力學。另外，有報道指出內皮功能障礙不僅可能影響支架段的動脈，還可能影響整個冠脈循環[18]。但這些發現的長期意義仍不明確。

2.3 支架內血栓形成與支架置入后內皮功能異常有關的最嚴重后果是支架內血栓形成。最近有研究和薈萃分析顯示，使用BRS時支架內血栓形成率提高[19]。此外，有證據表明，與常規的DES相比，BRS植入1 a后，極晚期支架內血栓形成風險增加[20]。血栓形成率升高的原因尚不清楚，有人認為是在操作過程中未按照制造商的說明植入支架，因為其與常規支架的使用方法有很大不同。此外，為獲得足夠的徑向強度，當前BRS的設計需要比DES支架更大、更笨重，單獨增加支桿尺寸將導致管腔的支桿覆蓋范圍更大，血流受到更多阻礙，血栓形成率的提高可能部分是由于支架尺寸的差異所導致。雖然目前仍無抗血栓治療的具體指南，但使用BRS可能需要更長時間的雙重抗血小板治療[21]。當支架釋放不成功、有支柱暴露于血流中時，支架內血栓形成風險會更高。長期支架內血栓形成數據僅適用于雅培公司BVS支架，因為其是市場上第1個用于人體的載藥BRS。鎂基支架目前是聚乳酸支架的主要替代品，其潛在的優勢是通過更薄的支柱設計獲得徑向強度。另外除了更小的支柱尺寸，鎂基支架可以進行電拋光，以使支柱表面更光滑[22]。鎂本身由于其負表面電荷而顯示出抗血栓形成的特性，不過這種特性的臨床意義仍不清楚。此外，至少目前的鎂基支架不像BVS那樣需要逐步充氣方案來釋放。

3 思考與展望

血管成形術和冠脈支架植入術開創了侵入性心臟病學的新時代，徹底改變了這個領域。BMS和DES經過幾十年的研究和開發，其技術已較成熟，臨床應用效果相對穩定，而目前的BRS體積龐大，且比永久性金屬支架更難遞送，技術仍處于相對初級階段，暫難以取代永久性金屬支架的地位。推動BRS未來進一步發展是一項巨大挑戰。