1例新生兒耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌合并金黃色葡萄球菌感染的藥學監護

姚 芳，張曉東，阿日貢高娃（.內蒙古自治區婦幼保健院藥劑科，內蒙古 呼和浩特 0000；.內蒙古自治區藥品檢驗研究院化妝品科，內蒙古 呼和浩特 0000；.內蒙古自治區婦幼保健院新生兒科，內蒙古 呼和浩特 0000）

2019年3月，國家衛生健康委辦公廳下發了“關于持續做好抗菌藥物臨床應用管理工作”的通知，強調臨床藥學要參與到感染性疾病的多學科診療中，加強臨床藥師的培養和配備，轉變藥學服務模式，充分發揮臨床藥師在感染性疾病診治中的作用。我院自2011年開展臨床藥師工作，至2018年正式固定新生兒科專職臨床藥師，為新生兒科提供藥學服務。CHINET中國細菌耐藥監測結果顯示：2018年臨床分類菌種中，肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）分別位列第二、第一位，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）檢出率已達到10.1%，2015年至2018年耐藥增長快速[1]。筆者對1例早產兒氣管插管末端細菌培養結果為CRKP，臍靜脈導管細菌培養結果為SA感染的病例進行藥學監護、分析討論，旨為臨床治療提供參考。

1 病例概況

患兒，男性，胎齡32+5周，順產于我院，出生體重1840 g，羊水清亮，臍帶正常，胎盤、胎膜無異常，其母胎膜早破不足18 h分娩，分娩前給予地塞米松1次促胎肺成熟。患兒出生后不久出現呼吸困難，進行性加重，伴呻吟、吐沫，無發熱、抽搐。于2019年5月9日，出生后1 h轉入新生兒科。

入院查體：T 36.5 ℃，P 150次·分-1，R 49次·分-1，BP 72/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。三凹征陽性，呼吸音粗，未聞及啰音。胸片提示：肺透明膜病Ⅲ–Ⅳ期；血常規：WBC 8.22×109·L-1，N% 37%，L%24.4%，PLT 195×109·L-1，基本正常。CRP 0.06 mg·L-1，PCT 0.261 ng·mL-1。

2 主要治療經過

入院后給予氣管插管，連接有創呼吸機，氣管內滴入豬肺磷脂注射液360 mg，促肺成熟。給予青霉素（9萬單位，q 12 h，ivgtt）預防B族鏈球菌（group Bstreptococcus，GBS）感染。考慮患兒病情重，開放外周靜脈存在一定困難且不能較長時間維持，給予PICC置管。入院第3日（D3）復查感染指標：CRP 7.21 mg·L-1，PCT 17.89 ng·mL-1，較前升高，給予頭孢美唑（90 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染治療，醫生咨詢臨床藥師是否繼續使用青霉素，臨床藥師查閱患兒母親情況，結果顯示：早產主因其母宮頸機能不全所致，8年前曾32周早產1女嬰，目前體健，當年無GBS感染情況。本次胎膜早破約2 h，分泌物查GBS核酸檢測結果尚未回報。考慮GBS感染可能性不大，且患兒已經給予青霉素48 h，故建議停藥，醫師予以采納。

2019年5月13日（D5）患兒生命體征平穩，拔除氣管插管，撤除有創呼吸機，改無創呼吸機繼續輔助通氣。氣管插管末端送檢細菌培養。三日后細菌培養結果如下：肺炎克雷伯菌，亞胺培南、第三及第四代頭孢菌素類、含酶抑制劑β-內酰胺類、頭霉素類抗菌藥物均耐藥，慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、環丙沙星、呋喃妥因、氨曲南敏感，診斷CRKP感染。臨床藥師考慮慶大霉素和多粘菌素的腎臟毒性和神經毒性，限制了其在新生兒的應用，喹諾酮類不能用于新生兒，故建議更換敏感藥物氨曲南（30 mg，q 8 h，ivgtt）進行治療。2019年5月18日（D10）再次復查感染指標CRP 0.06 mg·L-1，PCT 0.251 ng·mL-1，較前恢復正常，之后兩次送檢痰培養，均為正常菌群。2019年5月21日（D13）夜間患兒出現青紫1次，刺激后緩解，予拔除PICC導管，送檢細菌培養，兩日后細菌培養結果如下：金黃色葡萄球菌，青霉素耐藥，紅霉素、萬古霉素、頭孢哌酮、利奈唑胺等敏感。同時CRP 9.79 mg·L-1再次升高。考慮萬古霉素、利奈唑胺兩藥級別過高，建議給予既對SA敏感，又對產β-內酰胺酶陰性菌穩定的頭孢他啶（0.1 g，q 12 h，ivgtt）治療。后再次復查CRP分別為5.41 mg·L-1、＜0.5 mg·L-1，2019年5月30日（D22）患兒精神反應好，糾正胎齡35+5周，體重2.1 kg，血培養未見細菌生長，予以出院。

3 臨床藥學監護

3.1 初始抗感染治療方案選擇

患兒小于37周早產，其母GBS情況不明，根據“國家抗微生物治療指南”有預防用藥指征[2]。預防用藥應首選青霉素，早產兒和7 d以內新生兒，一次5萬單位·kg-1，bid[3]，患兒體重1.8 kg，單次用量9萬單位，用法用量合理。藥師建議密切監測青霉素過敏情況，如有速發型過敏，可更換為紅霉素或克林霉素，預防用藥48 h后停藥。

患兒入院第3日CRP、PCT指標明顯升高，考慮存在感染，給予頭孢美唑治療。頭孢美唑是治療新生兒和未成熟嬰兒嚴重感染的一種安全有效的抗生素，需要注意的是，其可能引起使用者維生素K缺乏，從而導致低凝血酶原血癥、出血傾向等。該患兒入院有纖維蛋白原危急值0.71g·L-1報告，已給予肌肉注射維生素K1預防出血，囑密切監護消化道、皮下出血，必要時復查凝血相關指標。

3.2 CRKP及SA治療方案選擇

檢出CRKP后，藥敏試驗提示氨曲南敏感，考慮可能與其耐金屬酶的特性有關，故藥師建議選用氨曲南，但因該藥在新生兒臨床使用較少，醫師對氨曲南的安全性存在疑慮，臨床藥師解釋該CRKP所有敏感藥物中，以氨曲南對新生兒的毒副作用最低。氨曲南不良反應以過敏反應居多[4]，主要表現為皮疹、寒戰、呼吸急促等，嚴重者可致過敏性休克，亦有發熱伴藥疹不良反應的病例[5]，大多數不良反應發生在給藥15 min內，也有遲發型過敏反應的報道，發生時間為用藥3–14 d。其他如心律不齊、轉氨酶升高、腹瀉等不良反應報道均與說明書已知不良反應一致[6]。給藥時減慢滴速并在開始給藥后20 min內加強巡視，可減少或及時發現不良反應。同時注意藥物應足量足療程，以免誘導耐藥。該患兒給予30 mg·kg-1，tid，用法用量合理。

患兒氨曲南治療期間雖未再檢出CRKP，但PICC置管末端又培養出SA，為避免再次出現這種不敏感病原菌感染的情況，給予頭孢他啶治療。我國新生兒敗血癥主要致病菌為以SA為主的陽性菌[7]，頭孢他啶對絕大多數腸桿菌科細菌有高度抗菌活性，對β-內酰胺酶穩定，對院內常見的銅綠假單胞菌抗菌作用強，對甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等陽性菌及厭氧菌中的消化鏈球菌也具有一定的抗菌活性。患兒出生后16 d，應給予25–50 mg·kg-1[3]，患兒目前體重2.0 kg，一次0.1 g，q 12 h，用法用量合理。患兒從入院起已經給予20余天的抗菌藥物治療，建議檢查G試驗，避免繼發真菌感染。如有腹脹、腹瀉、腸鳴音異常等需及時查便常規，必要時給予微生態制劑，以免引起偽膜性腸炎。

4 討論

CRKP感染致死率高，治療難度大，已在很多國家出現和報道[8-10]，尤其對新生兒健康構成嚴重威脅，有來自哥倫比亞的學者報道了世界首例兒童CRKP感染，隨后該地區又在2014年報道了一起發生在新生兒重癥監護病房的CRKP暴發感染[11]。我國2018年新生兒CRKP的檢出率也高達15.3%，是所有年齡組中最高的，且呈逐年上升趨勢[1]。我院新生兒以往未檢出CRKP，該病例尚屬首例，氨曲南為敏感藥物。考慮可能因為該CRKP產金屬酶，能水解所有β-內酰胺類抗生素，唯一不能水解耐金屬酶的氨曲南。2018年我院氨曲南對肺炎克雷伯菌敏感度為91.7%，故最終給予氨曲南單藥治療。但此方案未考慮到患兒住院時間長，有PICC導管植入，存在院感的高危因素，單用窄譜β-內酰胺類抗菌藥物氨曲南略有欠缺，對后來培養出的金黃色葡萄球菌無抗菌作用。后經查閱資料，有報道新生兒給予美羅培南作為聯合用藥之一，其治療有效率較高[12]，另一項研究也得出磷霉素聯合美羅培南治療新生兒CRKP療效顯著[13]，今后我院在治療CRKP感染時，可根據情況在敏感藥物的基礎上聯用美羅培南。另有國內一例7月大患兒，血流感染肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP），藥敏顯示亞胺培南耐藥，美羅培南中介，但予美羅培南聯合阿米卡星治療2周效果不佳，改用替加環素治療有效[14]。國外有報道替加環素聯合氨基糖苷類、環丙沙星治療兒童CRKP感染效果好[15]，還有研究[16]顯示多粘菌素在兒童體內的腎毒性及神經毒性較成人發生少，對于腎功能正常的兒童可使用多粘菌素，這些為我們治療CRKP提供了更廣闊的思路。另一方面，應注重采取嚴密的接觸隔離措施，加強科室內部感控監督，尤其是醫護人員手部、新生兒暖箱等部位的細菌監測，避免細菌的攜帶播散，必要時需對環境進行全面的清潔，甚至停診消毒。在本病例中，臨床藥師參與新生兒CRKP的藥物治療，確保了治療的有效性，以新生兒抗感染治療為切入點，充分體現了臨床藥師的專業價值。