我院重組人促紅細胞生成素合理性應用評價分析

王 雪，孫 敏，李 靜，司繼剛（淄博市中心醫院藥學部，山東 淄博 255036）

促紅素（erythropoietin，EPO）是由腎皮質的間質細胞產生的一種可促進紅細胞增殖與分化的糖蛋白，分子量為30 400。重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）是利用基因重組技術人工合成的EPO，其生物活性、免疫學特性與天然內源性EPO相似[1]。臨床上主要使用α和β兩類，用于腎性貧血、腫瘤相關性貧血等的治療。隨著rhEPO在臨床的廣泛使用，rhEPO使用中存在的問題逐漸顯現出來，如：何時開始使用rhEPO、rhEPO的劑量、鐵劑的使用等，因此，開展rhEPO使用的合理性應用評價分析，對發現我院rhEPO使用中存在或潛在的問題，制定并實施干預措施，提高患者用藥安全、優化藥物治療都具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性調查方法，利用我院醫院信息管理系統（hospital information system，HIS）抽取2019年7月1日–2019年12月31日使用rhEPO的患者信息，共計428例。

1.2 評價標準

根據藥品說明書、《中華人民共和國藥典》、《腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2018修訂版）》[2]、《重組人促紅細胞生成素在腎性貧血中合理應用的專家共識》[3]、《腫瘤相關性貧血臨床實踐指南（2015–2016版）》[4]及相關指南共識等，擬定合理用藥評價標準，超說明書應用情況將參考國內外相關臨床研究進行合理性評價，主要包括以下幾個部分。

1.2.1 適應證 用于腎性貧血，包括透析及非透析病人；治療非骨髓惡性腫瘤應用化療引起的貧血，但不用于治療腫瘤病人由其它因素（如：鐵或葉酸鹽缺乏、溶血或胃腸道出血）引起的貧血；外科圍手術期的紅細胞動員。

1.2.2 用法用量 （1）對于腎性貧血，可皮下注射或靜脈注射。皮下給藥劑量為每周100～120 IU·kg-1，每周2～3次給藥，靜脈給藥劑量為每周120～150 IU·kg-1，每周3次給藥；也可每周10 000 IU一次皮下注射給藥。（2）對于腫瘤相關性貧血，起始劑量皮下注射150 IU·kg-1·次-1，每周三次；也可每周36 000 IU皮下注射一次。（3）對于外科圍手術期的紅細胞動員，使用劑量為皮下注射150 IU·kg-1，每周3次。

1.2.3 劑量調整 （1）對于腎性貧血，rhEPO治療后每月增加血紅蛋白（Hb）10～20 g·L-1。1個月內增加Hb＞20 g·L-1，減量25%繼續應用；1個月內增加Hb＜10 g·L-1，增加60 IU·kg-1·周-1，分3次給予，或10 000 IU，每2周3次，皮下注射或靜脈注射。適量rhEPO治療1個月后，Hb水平與基線值相比無增加，或穩定劑量的rhEPO治療后，為維持Hb穩定需要兩次增加劑量且增加的劑量超過穩定劑量的50%，則需要針對藥物反應低下尋找原因進行個體化治療。靶目標為Hb≥115 g·L-1，但不超過130 g·L-1。（2）對于腫瘤相關性貧血，rhEPO治療4～6周無反應，劑量調整為300 IU·kg-1，每周3次皮下注射，并根據情況補充鐵劑，靶目標為Hb≥120 g·L-1。

1.2.4 禁忌癥 未控制的重度高血壓患者；對其他哺乳動物細胞衍生物過敏者，對人血清白蛋白過敏者；合并感染者，宜先控制感染。

1.3 統計學方法

使用SPSS18.0軟件對數據進行統計學分析，定性資料采用百分率的方式，定量資料采用均數±標準差進行描述，根據樣本量大小采用t檢驗或Z檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

2019年7–12月我院共使用rhEPO（生產廠家：沈陽三生制藥有限責任公司）1589支，其中用量最多的5個科室分別是：泌尿內科、腫瘤科、血液科、胃腸外科和脊柱外科。428例使用rhEPO治療的患者中，男性212例（49.53%），女性216例（50.47%）。

2.2 適應證分析

患者使用rhEPO的適應證為腎性貧血202例（47.20%）、腫瘤化療引起的貧血132例（30.84%）和外科圍手術期的紅細胞動員23例（5.37%）。其余超說明書適應證用藥情況具體見表1。

表1 適應證分布情況Tab 1 Distribution of indications

2.3 用法用量分析

對于腎性貧血的病人，rhEPO的使用方法均為皮下注射10 000 IU，每周給藥一次；存在的問題主要是未能及時監測用藥后Hb變化并及時調整用量。對于腫瘤化療引起的貧血，使用方法多為皮下注射10 000 IU，隔日一次，有15例患者每周30 000 IU皮下注射一次；存在的主要問題是部分患者采用每日皮下注射10 000 IU的給藥方法，部分患者治療后Hb改善不明顯未及時調整劑量。對于外科圍手術期的紅細胞動員，我院rhEPO的使用主要集中在骨科和胃腸外科，給藥方法為皮下注射10 000 IU，每日一次，隔日一次或每周三次，于術后開始給藥；存在的主要問題是給藥時機不當和給藥頻次不適宜。詳見表2。

表2 rhEPO不合理使用情況Tab 2 Irrational application of rhEPO

2.4 治療效果分析

rhEPO治療前后Hb與Hct比較見表3，共有15例患者出現劑量調整，主要原因為用藥后復查Hb水平無明顯改善，1例患者劑量調整后Hb水平依然無明顯改善，疑為EPO抵抗。

表3 rhEPO治療效果分析Tab 3 Analysis of rhEPO treatment effect

2.5 合并用藥分析

合并用藥主要考察鐵劑的使用情況，有194例患者在使用rhEPO的同時使用了鐵劑，占總例數的45.33%；其中口服鐵劑70例，靜脈鐵劑156例，口服鐵劑與靜脈鐵劑均使用的有32例。有適應證用藥患者中，有83例腎性貧血患者使用了鐵劑，其中26例患者進行了鐵狀態評估，15例腫瘤化療患者進行了鐵狀態評估，外科圍術期的紅細胞動員無一例進行評估。

2.6 不良反應分析

查閱國家藥品不良反應監測系統2019年數據，未發現我院rhEPO有關不良反應報告。

3 討論

3.1 適應證

EPO能促進紅系祖細胞增殖和分化，動員造血干細胞，近年來的研究顯示，EPO對機體其他器官，如神經、腎臟、心臟等也有保護作用[5-8]。但是這些保護作用目前還沒有到進入臨床應用階段，本次調查分析的適應證以說明書中規定的適應證為準，超說明書適應證用藥比例為16.59%，均為各種類型貧血。其中，腫瘤非化療貧血使用rhEPO尚存在一定爭議，目前認為輸血和EPO均為治療腫瘤相關性貧血的主要手段，但是由于血源日趨緊張、臨床用血的逐步規范以及輸血治療腫瘤相關性貧血往往弊大于利，因此原則上不主張輸血作為腫瘤患者糾正貧血的首選治療手段，僅當Hb＜60 g·L-1或臨床急需糾正缺氧狀態時可考慮輸血治療；或惡性腫瘤發生大出血（消化道出血、肺出血、腫瘤出血）造成的休克時要快速輸血治療搶救生命。EPO治療的主要目標是減少輸血，對于腫瘤非化療性貧血應首先明確病因進行治療，不推薦經驗性應用rhEPO[4]。而且基礎研究、多項臨床試驗、Meta分析和系統評價顯示，EPO可能會使腫瘤患者靜脈血栓發生風險升高，并可能增加未接受化療的腫瘤患者（特別是超適應證應用時）的死亡風險[9-10]。此外，一些血液系統疾病使用rhEPO也存在爭議，如再生障礙性貧血和骨髓纖維化[11-12]。其他的超說明書適應證用藥均為不合理用藥，如明確診斷為缺鐵性貧血不應使用rhEPO進行治療。

3.2 用法用量

rhEPO靜脈給藥和皮下給藥同樣有效，但皮下注射的藥效動力學表現優于靜脈注射，并可以延長有效藥物濃度在體內的維持時間，但皮下注射較靜脈注射疼痛感增加。對于透析患者，靜脈給藥可減少疼痛，增加患者依從性；皮下給藥可減少給藥次數和劑量，節省費用，非透析患者一般采取皮下注射給藥[3]。此次調查發現我院使用rhEPO基本采用皮下注射方式給藥，僅有1例腎性貧血患者采用靜脈滴注方式給藥。

對于不同適應證rhEPO的給藥劑量也不相同，根據說明書中規定的適應證對此次調查的結果進行討論。對于腎性貧血，表3顯示治療后Hb水平有所上升，但未達到靶目標值110–120 g·L-1，且治療前后Hb的變化無統計學意義，分析原因可能與未能及時根據Hb變化調整給藥劑量有關，這也是我院不合理用藥的一個重要組成部分。對于腫瘤相關性貧血，研究顯示在治療8周內，rhEPO（36 000 IU）每周一次給藥糾正貧血與常規劑量（10 000 IU）每周三次給藥的作用相當，可明顯減少給藥的注射頻率，減輕患者痛苦，同時不增加不良反應的發生率[13]。表3顯示我院腫瘤化療患者rhEPO治療后Hb水平變化不大，差異無統計學意義，可能與藥物用法用量差異較大有關，該藥使用方法有10 000 IU每周三次，10 000 IU每天一次，30 000 IU每周一次等，且給藥頻次過高可能會增加血栓的風險[14]。此外，未能及時監測Hb改變并調整給藥劑量也是治療效果較差的重要原因，甚至出現部分患者用藥后Hb水平低于用藥前。目前國內外對于圍手術期rhEPO的用量及使用時機還沒有統一的意見，術前各種急慢性原因導致的貧血（成年男性Hb＜120 g·L-1，女性Hb＜110 g·L-1）及術前估計失血量較多的擇期手術是圍手術期應用rhEPO的主要指征[15]。我院外科圍手術期使用rhEPO的適應證明確，但給藥時機、給藥劑量和療程均存在不合理之處，23例外科圍手術期紅細胞動員患者均為術后使用，其中1例患者用藥時Hb水平高于120 g·L-1，18例患者術前Hb水平低于100 g·L-1，給藥時機不當是我院手圍術期使用rhEPO的主要問題。

3.3 鐵劑的使用

腎性貧血患者應常規進行鐵狀態評估，常用血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）作為鐵儲存狀態指標，轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）作為鐵利用狀態指標，根據患者的鐵狀態及時按需補鐵[2]。對于非透析患者來說，補鐵途徑取決于鐵缺乏/貧血的嚴重程度、靜脈通道的建立、口服補鐵的治療反應、口服鐵劑或靜脈鐵劑的治療耐受性以及患者依從度等，而透析患者優先選用靜脈鐵劑補鐵。對于腫瘤患者，除了絕對性鐵缺乏（可利用鐵和貯存鐵均降低），很多腫瘤患者可存在因鐵利用障礙引起功能性鐵缺乏（TSAT＜50%，SF＜800 μg·L-1），可利用鐵減少，貯存鐵正常或升高[16]。考慮靜脈鐵劑具有吸收效率高、起效快、無胃腸刺激，腫瘤患者的耐受性好等優點，推薦應用靜脈補鐵治療，考慮患者耐受性和藥代動力學的原因，推薦使用蔗糖鐵[4]。對于術前診斷為缺鐵性貧血的患者，以及鐵攝入不足、丟失過多的患者，恰當補充鐵劑可以提高患者的手術耐受性，減少輸血率；手術急性失血導致的貧血患者，補充鐵劑可以加快提升Hb、糾正貧血，且有助于患者術后恢復、縮短住院時間[17]。骨科、心血管手術圍手術期缺鐵性貧血推薦使用靜脈鐵劑，效果優于口服鐵劑，優選蔗糖鐵[18]。此次調查顯示41.09%的腎性貧血患者使用了鐵劑，但只有12.87%的患者進行了鐵狀態評估，11.36%的腫瘤化療患者進行了鐵狀態評估，23例外科圍手術期的紅細胞動員無一例進行評估。這可能與監測時間與本次調查抽取的時間段未重疊有關，但結果顯示我院患者鐵狀態評估嚴重偏低。

3.4 不良反應

rhEPO說明書提及的ADR主要包括一般反應（如用藥初期頭痛、低熱、乏力等）、過敏反應（皮疹或蕁麻疹，包括過敏性休克）、高血壓、血液系統損害（血栓形成及純紅細胞再生障礙性貧血）、胃腸道反應（惡心、嘔吐等）。高血壓是rhEPO最常見的ADR，眾多學者將rhEPO誘發高血壓的機制歸因于血流動力學的變化，認為患者經rhEPO治療后，外周血Hb和Hct增加，引起血液黏滯度增大、血管阻力增加，從而導致血壓升高[19]。純紅細胞再生障礙性貧血是rhEPO的嚴重ADR，腫瘤相關性貧血患者rhEPO的使用劑量明顯高于腎性貧血患者，但純紅細胞再生障礙性貧血在腎性貧血患者中報道更多[20]。本次未發現我院上報rhEPO相關ADR，臨床在應用過程中應關注rhEPO相關的ADR并及時上報。

3.5 建議

rhEPO在腎性貧血、腫瘤相關性貧血和圍手術期紅細胞動員方面的使用基本規范，但此次調查分析發現臨床應用過程中存在一些問題，建議使用rhEPO應注意：（1）適應證：對于超說明書適應證用藥應謹慎，對無適應證用藥的情況應避免。（2）給藥劑量和給藥頻次：此次調查發現我院在給藥劑量和頻次方面的應用基本合理，但治療過程還應根據相關檢查指標及時調整，圍手術期應注意給藥時機。（3）不良反應：rhEPO可引起多系統的ADR，且大部分患者使用rhEPO療程較長，建議臨床使用過程中參照藥品說明書及相關規范，密切監護患者血壓、電解質、Hb情況。