零平衡超濾技術對體外循環術后病人腎功能影響的研究進展

零平衡超濾(zero balance ultrafiltration，Z-BUF)是體外循環技術(extracorporeal circulation，ECC)在心血管手術中使用的一種過濾方法。但實施體外循環技術時出現的低血壓、腎血流量降低、代謝性酸中毒以及血管反應等都在一定程度上損害腎功能[1]。急性腎損傷是體外循環技術常見的并發癥之一。中度急性腎損傷發生率為8%～15%[2]，而臨床工作中約有半數以上的病人有輕度血肌酐(Scr)升高的情況。因此，體外循環技術相關的急性腎損傷是心臟外科醫師面臨的重要問題之一。目前公認的體外循環技術相關的急性腎損傷機制主要為兩方面，一是缺血再灌注損傷；二是氧化-炎癥刺激。此外Michael等提出了一種新的觀點，認為體外循環技術所致的腎功能損傷可能為一種色素性腎病[3]。本研究綜述零平衡超濾與其他超濾技術的優劣、對腎功能的保護作用及其臨床意義。

1 體外循環術中超濾(ultrafiltration，UF)概述

1.1 體外循環術中超濾的意義 超濾其原理源于腎透析技術，目的是模仿人體腎小球濾過，為腎功能不全病人提供腎臟替代裝置。超濾應用半透膜上的壓力梯度，通過半透膜去除多余的水，過濾掉水分和小分子，從循環中去除多余的水分，減少血液稀釋的不利影響。血液稀釋通常在體外循環技術實施過程中可以減少紅細胞破壞并促進組織灌注，但同時也具有副作用，如血漿膠體滲透壓降低、重要臟器的間質水腫和組織缺氧、低血壓、血液低凝狀態、腎功能不全、心肌和腦缺血[4]。因此，超濾應用在體外循環技術的主要目的是濃縮血液，確保體外循環技術中血液稀釋和多次心肌保護液灌注的進行。

1.2 3種超濾的方法

1.2.1 常規超濾方法(conventional ultrafiltration，CUF) 在動脈過濾器排氣管路和靜脈儲血器之間放置一個超濾器，打開動脈過濾器通氣管線，CUF可以在體外循環技術的任何時間啟動，血流從高壓動脈管線流入超濾器到低壓靜脈儲血器。增加跨膜壓力，減少血流的同時部分夾緊超濾出口管線。在超濾液出口處施加實時的負壓可以進一步增加跨膜壓力。

1.2.2 改良超濾方法(modified ultrafiltration，MUF) 20世紀90年代初， Naik等[5]建議以MUF方法優化CUF，并且可以充分利用已建立的體外循環管線，在停機后直接超濾病人體內稀釋的血液。MUF過濾掉間隙空間中的大量水分，促進血流動力學的恢復，并將管中剩余的血液返回到身體。超濾器的入口和出口分別銜接到動脈和靜脈管路，利用泵啟動來進行。超濾器應在體外循環技術手術前排出空氣，體外循環技術期間保持隔離。在體外循環技術停止后，開始MUF，血液從動脈管路流到超濾器，然后通過靜脈管路回到人體，以向病人提供靜脈血液儲存罐中的血液，補償濾液損失的量，并保持血流動力學穩定性。

1.2.3 Z-BUF Z-BUF是Journois等[6]嘗試的超濾方法。該方法是通過使用等量的平衡晶體來補充在超濾期間過濾的液體量，較常規超濾能更有效濾除體內的炎癥因子、降低血清濃度以及濾除分子量小于65 000道爾頓系數的物質，改善不良臨床事件，尤其是腎損傷的病人。同時高流量Z-BUF也可用于控制血鉀和血糖濃度。Z-BUF可與CUF使用同一管路。Z-BUF通常用于復溫階段，并且在超濾過程中濾出的液體量通過增加相同容量的晶體溶液來代替，以確保平衡的容量。最常用的晶體溶液是等滲電解質溶液或Duosol[7]、PrismaSATE?BK0/3.5等其他晶體液[8]。泵用于控制超濾液的速度，以確保液體的平衡流動。

2 心臟手術中使用體外循環技術術后造成急性腎損傷的概述

2.1 心臟手術中使用體外循環技術術后造成急性腎損傷的機制 心臟手術相關的急性腎損傷機制包括圍術期腎缺血、再灌注損傷、體外循環技術誘發的溶血、氧化應激[9]和炎癥。腎臟灌注是復雜的，在手術期間，有許多因素可以改變腎臟灌注。體外循環技術提供的為非脈動血流，可能使得皮質和髓質灌注之間的平衡失調。皮質灌注增加可能導致皮質髓質缺血，加重缺血和誘導炎癥。炎性細胞因子的升高與隨后的急性腎損傷診斷和死亡率增加有關[10]。心臟手術期間炎癥增加的機制尚未完全理解，但從血液暴露在體外循環技術人工管路、缺血再灌注損傷和氧化損傷的接觸激活均可增加炎癥介質[11-12]。細胞因子和趨化因子將中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞聚集到腎組織中。這些免疫細胞的實質浸潤和激活導致急性腎損傷并促使纖維化[12]。體外循環技術回路包含泵、充氧器、吸入導管和損壞紅細胞并增加無血漿血紅蛋白[13]的過濾器。游離血紅蛋白消耗循環的觸珠蛋白并通過催化自由基產生而損傷腎臟。

2.2 心臟手術中使用體外循環技術術后急性腎損傷的標準及一般治療 目前國際上慣用急性腎損傷診斷指南使用的腎臟疾病(KDIGO)標準[14]。KDIGO標準定義急性腎損傷為Scr≥26.5 mol/L，術后48 h內從基線開始升高，術后7 d內從基線增加50%，或尿量低于0.5 mL/(kg·h)，持續6 h。無腎臟結構性損傷。急性腎損傷的治療方案主要集中在減輕腎臟缺血、腎內炎癥以及生命支持治療。嚴重的急性腎損傷經常需要治療高鉀血癥，清除多余的液體，治療尿毒癥，或糾正酸中毒。減少心臟手術后急性腎損傷的發病率僅限于對癥處理血流動力學紊亂，包括目標導向治療和平衡鹽液，減少體外循環技術暴露。識別和緩解可改變的危險因素，預測術后腎損害的風險，提早在心臟手術中預防減輕急性腎損傷發生的相關因素，如使用Z-BUF等，這可能有助于實行新的治療保護策略。

3 Z-BUF對體外循環術后病人腎功能保護的探索

早在2002年Edward等意識到全身炎癥反應(SIRS)是體外循環技術后發生的一種嚴重的并發癥，并損傷腎功能，急性腎損傷嚴重時可引起病人死亡[15]。通過動物實驗比較血漿中白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)的濃度和動脈血氧分壓(PaO2)，發現使用Z-BUF的處理組相比CUF組IL-8、PaO2降低。有效減輕模型肺水腫和肺損傷，有效改善動脈血氧分壓和肺順應性，但腎功能的保護不明確。有研究利用Z-BUF技術闡明其可以去除大量促炎介質(interleukin-10，IL-10)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor， TNF)、白細胞介素和白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)[16]。隨著炎癥因子的減少，造成急性腎損傷的危險降低。美國心血管灌注學會第32屆年度研討會上Fitzgerald[17]基于 Z-BUF的基本原理，開始使用Z-BUF治療長期深低溫停循環后的急性代謝性酸中毒。然而討論結果認為連續腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)以及常用的連續靜脈-靜脈血液濾過模式(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)對此類病人更有適用性。盡管Z-BUF改善炎癥因子和炎癥反應已得到肯定，近些年國際上又將目光放在Z-BUF改善水電解質離子平衡紊亂中。有研究在體外循環技術中使用Z-BUF的電解液改用平衡低鉀透析液，而不是等滲鹽水，以避免高氯負荷和高氯中毒成功治療高鉀酸中毒的可能，從而降低急性腎損傷風險[18]。隨后有學者對腎功能不全和糖尿病的冠狀動脈旁路移植手術的病人在長達12個月的觀察后，又進行了進一步的驗證，并認為Z-BUF能有效改善腎功能不全[19]。有研究又對Z-BUF在急性腎損傷病人以及終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)能否有所改善做了進一步的探索，ESRD病人并發糖尿病、貧血、重度營養不良等相關并發癥，其在圍術期內極易發生酸堿電解質平衡紊亂[20]。通過使用透析液而不是電解質平衡溶液，避免高氯血癥。可在Z-BUF時使用2 k透析液治療深低溫停循環后的急性酸中毒以及高鉀血癥，同時實施Z-BUF也是清除尿毒癥毒素的手段之一。至此有理由認為Z-BUF也是預防和糾正酸堿失衡、預防急性腎損傷發生以及ESRD惡化的一個有價值的選擇。

4 不同超濾方式對腎功能影響的研究進展

國內學者通過對比不同的超濾方式，探討何種方式對于病人的心肺腎功能保護更有意義。趙舉等[21]系統性對病人動靜脈血pH、PaO2、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、K+、血糖、血漿膠體滲透壓、平均動脈壓、血細胞比容以及TNF、IL-8、E選擇素(E-selectin)等指標，驗證了Z-BUF可以有效降低炎癥因子，并可以有效稀釋預充液中的乳酸和K+。楊玉齊等[22]通過對比血液回收機將預充的懸浮紅細胞洗滌后再預充和使用Z-BUF處理懸浮紅細胞后預充，發現兩者均可有效降低懸浮紅細胞液中的炎癥因子。其中血液回收機的效果要優于Z-BUF，但是Z-BUF本身無須額外耗材，更加經濟。Z-BUF對于炎癥因子濾除受限于濾除液容量和濾除時間不可能太長所導致。但是隨著研究的深入，許多學者提出了不同的意見。基于Z-BUF的原理，加入不含糖的平衡鹽溶液，可以使循環中的糖濃度降低。而樓松等[23]發現血糖基本不受Z-BUF的影響，從而認為Z-BUF可能降低了補體的量，從而減輕了炎癥反應。同理乳酸的降低也不是短期通過大量Z-BUF使其降低，而是通過一段時間，機體微循環環境改善促使乳酸降低。Z-BUF對于各種指標的影響，不單單是平衡鹽溶液的加入使其直接濾除，而是更多其他深層次的原因導致。由于MUF可以濃縮血液，提高紅細胞比容(HCT)，改善凝血功能，改善機體呼吸循環等功能，是Z-BUF不具有的[24]。故Z-BUF聯合MUF更有利于改善病人術后恢復時間以及預后[25-27]。采用Z-BUF聯合MUF的方式調節病人機體內環境，去除炎性介質同時迅速濾除多余水分，提高HCT，并進一步保護病人心、肺、腎臟等功能。此方法目前已成為應對危重癥病人的有效超濾方式之一。付志達等[28]通過對比Z-BUF聯合MUF方式和CUF方式發現兩種方式對病人的預后、ICU時間、術后機械通氣時間并無顯著影響，但能有效保護術中心肺腎功能和術后恢復。這種聯合超濾的方式更加適用于危重癥病人的心肺腎功能保護。Z-BUF裝置本身與血液接觸會使IL-10、TNF-α大量產生，但IL-10屬于炎癥抑制因子，故過多的濾除可導致降低其抑制作用。如何降低遠期炎癥因子使病人獲得最大收益是目前臨床亟待解決的難題。

5 小 結

使用超濾技術的主要目的之一是在實施體外循環技術期間從病人體內除去多余的水，使其減少對血液制品的需求，增加術后HCT，增加膠體滲透壓，改善病人的心肺功能，減少機械通氣時間和ICU時間，特別是對于新生兒和嬰兒，效果尤為顯著。此外，目前認為Z-BUF能有效從體內去除炎癥介質，保護病人腎功能。但Z-BUF具體機制仍然不是特別明確，聯合MUF或CUF進行聯合超濾，仍需要大量的臨床試驗證明，探索其有效的治療方法。