多發性硬化病人認知障礙的研究進展

多發性硬化是中樞神經系統的一種慢性進行性疾病，以脫髓鞘、突觸病變和涉及大腦和脊髓的神經變性為特征的自身免疫病[1]。全世界大約有210萬多發性硬化病人，大約有150萬女性受到影響。女性多發性硬化癥是男性的2.5倍。多發性硬化癥的發病相對較早，發病率在20～40歲最高[2]，是中青年人致殘率較高的疾病之一[3]。其臨床癥狀種類較多，除了常見的運動、感覺、視覺和自主神經障礙外，認知障礙也是多發性硬化病人常見的癥狀，發生在疾病的任何一個階段，殘疾和認知功能障礙在多發性硬化癥中并不平行，多發性硬化癥的認知功能障礙的發展是不可預測的[4]。盡管多發性硬化認知障礙可以在疾病的早期發現，但多發性硬化認知功能障礙通常是疾病晚期的一個特征，多發性硬化認知能力一旦下降，就不易緩解。有文獻報道，多發性硬化伴認知功能障礙發生率高達65%[5]，不同個體之間表現出不同的認知缺陷。認知缺陷可能是多發性硬化癥病人社會交往改變、焦慮癥高發以及失業率和離婚率增加的原因。近年來，隨著心理學評估的完善及輔助檢查技術的發展，提高了多發性硬化認知功能障礙的識別率。

1 多發性硬化認知障礙的表現形式及影響因素

1.1 多發性硬化認知障礙的表現形式 多發性硬化認知功能障礙通常會影響多個認知領域，在臨床上以不同的形式出現，影響最大的領域是信息處理、記憶力、注意力、執行功能和視覺感知功能，語言功能影響較小[6]，臨床上多發性硬化病人以輕度認知功能損害常見，明顯的癡呆較少見[7]。信息處理速度降低是常見的受累認知領域，信息處理速度由工作記憶和處理速度組成。工作記憶包括負責在短時間內保持和操縱大腦中信息的所有認知過程，而處理速度指的是處理該信息的最大速度。記憶障礙的發生率位于第2位，多數情況下，語言記憶可能與左側海馬萎縮相關[8]。注意力是一種復雜的認知功能，其將不同的過程聯系起來，研究結果發現丘腦可能是影響多發性硬化中注意力表現的最重要的灰質結構[9-10]。此外，多發性硬化病人注意力受各種干擾因素的影響，如疲勞、疾病持續時間及多發性硬化的臨床類型[11]，這些因素影響了該認知領域的獨立評估。執行功能的異常比上述領域的發生頻率低，最近研究發現執行功能和前瞻記憶有關[12]。然而執行功能的評估受抑郁的影響。視覺感知功能的損害可能伴隨視覺異常(由視神經炎造成)，可影響高階視覺功能，視覺處理缺陷與檢測視覺刺激的能力下降和視覺時間處理能力的限制有一定的相關性，這一發現揭示了視覺系統潛感時限與多發性硬化處理速度缺陷之間的密切關系[13-14]。

1.2 多發性硬化認知障礙的影響因素 近年來，許多國外學者針對多發性硬化認知障礙的相關因素進行了深入的研究。目前研究發現，影響多發性硬化認知障礙的因素主要包括疲勞、精神因素(焦慮抑郁狀態)、認知儲備和遺傳因素等。

1.2.1 疲勞 多發性硬化病人通常有疲勞癥狀，這是一種多維癥狀，伴有身體、認知和社會心理成分，即使沒有任何體力勞動，也常常感覺到全身疲勞，對日常活動有很大的負面影響[15]。疲勞是約40%的多發性硬化病人的主要癥狀，比年齡、肌肉力量喪失、痙攣、平衡或膀胱問題更為嚴重。多發性硬化癥疲勞是指認知疲勞，其特征是隨著持續的認知需求而產生的主觀疲勞感[16]。也是影響多發性硬化病人認知功能的一個因素，認知疲勞表現為注意力、記憶力和信息處理速度減退。Golan等[17]發現，認知疲勞與某些認知領域呈負相關，如信息處理速度、執行功能、注意力、運動功能和記憶。

1.2.2 精神因素 抑郁和焦慮是多發性硬化病人最常見的精神疾病之一，60%的多發性硬化病人受精神癥狀的影響。多發性硬化癥是一種多因素、復雜的疾病，不僅影響中樞神經系統，而且還影響神經內分泌系統，導致情緒變化。多發性硬化病人的精神癥狀可能會影響記憶力、處理速度、學習能力、抽象推理[18]。有研究發現，41.6%的抑郁癥病人有認知功能障礙，抑郁與認知損害之間的關系通過記憶和信息處理速度來反映，當抑郁程度加重時，記憶力、信息處理能力會受到影響[19]。多發性硬化病人焦慮抑郁狀態與多發性硬化認知功能障礙的因果關系仍存在爭議。

1.2.3 認知儲備 認知儲備是通過對智力和社會豐富程度的估計、教育年限、語言智力能力以及參與休閑活動來間接量化的。認知儲備理論認為，智力水平較高的人比智力水平較低的人能夠更有效地處理任務；可以在認知能力下降之前承受更大的腦損傷[20]。研究發現，認知儲備對多發性硬化病人的認知能力有保護作用。Filippi等[21]發現，認知儲備與個體特征密切相關，如細胞數、樹突狀密度和其他神經元因子的變化，其介導神經網絡的激活增加。最大壽命腦生長(遺傳因素)和智力富集(環境因素)等因素影響儲備功能。在多發性硬化病人中更大的智力富集和更大的最大壽命腦生長被認為能阻止個體認知衰退的發展[22]。1項為期3年的研究和1項為期4.5年的縱向研究表明，較高的認知儲備(通過教育和詞匯估計)可以防止認知能力下降[23]。Chillemi等[24]研究了認知儲備與神經心理功能的相關性，發現多發性硬化和高認知儲備的病人具有較好的神經心理功能。Rocca等[25]發現認知儲備在保護認知功能、調節腦結構損傷對認知能力的影響方面具有保護作用。隨著疾病進展，這種保護作用可能會減弱。然而，多發性硬化病人的認知儲備可以通過閱讀、體力活動和挑戰性的職業實踐來豐富[26]。

1.2.4 遺傳因素 研究發現載脂蛋白E4等位基因(ApoE4)的存在與多發性硬化認知能力下降之間存在關聯；有報道指出，ApoE4為多發性硬化疾病進展更快、認知能力下降的潛在危險因素。在認知缺陷的年輕病人(31～40歲)中ApoE4基因型的比例明顯失調。因此，在神經炎癥的背景下，ApoE4使較年輕的病人更容易發生認知障礙。張曉飛[27]研究顯示，ApoEε4基因陽性的多發性硬化病人較ApoEε4基因陰性的多發性硬化病人腦功能活動及情景記憶進行性下降。有研究發現，ApoEε4陽性組的認知功能比ApoEε4陰性組差，語言學習記憶受到顯著影響[28]。澳大利亞的一項對899例病人認知測試的研究結果發現，ApoE4對語言流暢性和記憶力有較大的影響[29]。

2 多發性硬化認知障礙的影像學變化

2.1 腦萎縮與認知功能 腦萎縮越來越被認為是多發性硬化癥進展和嚴重程度的標志，可能反映白質和灰質的持續退化。多發性硬化癥病人的腦容量下降速度比健康人更快。正常成人的平均腦容量損失估計為每年0.1%～0.3%，而未經治療的多發性硬化病人的腦容量損失估計為每年0.7%。丘腦和皮質灰質體積的減少與多發性硬化癥的認知損害有關，丘腦體積變化占3.8%，皮質灰質體積變化占5.0%[30]。不同認知障礙和區域性萎縮之間存在聯系，皮質灰質和丘腦體積的減少與認知處理速度的減慢有關，丘腦體積的減少與信息處理速度、注意力、執行功能以及語言記憶能力下降有關，尾狀核的萎縮與注意力和執行功能相關，殼核的萎縮和語言流暢性有關[31]，海馬萎縮也與認知功能障礙有關[32]。Sumowski等[33]將記憶表現與復發性多發性硬化中的內側顳葉萎縮和進行性多發性硬化中的丘腦、尾狀核聯系在一起，在皮質下區域、言語和視覺空間記憶測試與丘腦的聯系比與尾狀核的聯系更緊密。在1項多中心研究中，發現海馬萎縮和深部灰質核是多發性硬化認知能力下降的最佳預測因子，而白質中出現的萎縮則與病人的殘疾有關[34]。

2.2 腦白質變化與認知功能 磁共振技術的興起對多發性硬化的臨床診斷起了較大的作用。研究認為，與多發性硬化相關的認知衰退具有經典皮層下癡呆的特征，主要包括信息加工速度、記憶和執行功能的異常。Deluca等[35]發現多發性硬化認知障礙的特征不是皮層和皮層下功能之間的簡單分離，這是皮層下癡呆的典型表現。多發性硬化認知障礙的臨床表現中的多樣性并不總是皮層下癡呆的特征。白質損害可能與認知功能有關，但與正常出現的白質和灰質損害相比，其作用只是部分或互補的。因此，在評估多發性硬化病人的認知功能時，不能僅僅依賴于白質損傷評估[36]。許多研究提出了斷開機制，即肉眼及常規磁共振成像無法看到的腦白質中存在細微病灶引起的腦白質中傳導纖維束中斷，這可能是認知障礙的基礎[37]。應用彌散張量成像(DTI)可以檢測腦白質中存在的外觀正常的細微病變。DTI包括兩個參數：部分各向異性(FA)和平均彌散率(MD)。基于DTI測量的白質病變研究也表明，病變的MD高于正常白質，FA值低于正常白質[38]。Welton等[39]發現腦白質中的細微病灶與T2WI中的白質病變分布有重疊，說明除常規白質病灶外，腦白質中的細微病變本身也會導致認知損害。Nowaczyk等[40]發現不同部位病變和認知之間的關聯：額葉與音素語言流暢性相關，頂葉與注意力相關，頂葉和顳葉與非語言智力相關。其中頂葉病變是認知功能障礙的最佳預測因子。

2.3 腦灰質變化與認知功能 多發性硬化病人灰質損害多見，灰質損害可能是許多臨床癥狀的基礎，尤其是認知障礙。雙反轉恢復序列(DIR)抑制腦白質和腦脊液CSF信號，能更好地識別皮質病變，應用DIR量化大腦皮質病變，研究證實灰質病變對多發性硬化病人認知有影響[41]。病變的數量和體積與認知表現有相關性[36]。使用3.0T MRI研究表明，T1WI低信號皮質病變在多發性硬化病人中很常見，并且預測在記憶、處理速度和語言流暢性的神經心理測試中得分較低[42]。有報道指出，多發性硬化病人的皮質病變與傳統MRI所顯示的T2WI脫髓鞘病變相似[43]，然而，認知障礙病人的皮質損傷更大，而全皮質體積較小。

3 認知功能障礙的治療

目前，對多發性硬化癥認知障礙的治療和管理仍具有挑戰性，主要分為疾病修飾治療和認知康復治療。

3.1 疾病修飾治療 疾病修飾藥物(disease modifying drugs，DMT)是治療多發性硬化病人認知功能障礙的有效方法。常用的DMT包括β干擾素(IFNβ-1a、IFNβ-1b)和那他珠單抗。2013年Lacy等[44]進行長達16年的研究發現IFNβ-1b對多發性硬化病人長期認知結果有顯著影響。在大多數輕度復發緩解病人中，IFNβ-1a可能在5年內延遲認知功能障礙的進展[45]。Mokhber[46]發現IFNβ-1a對于多發性硬化認知功能障礙的治療效果甚至優于IFNβ-1b。那他珠單抗對多發性硬化認知功能的治療效果也頗受關注。Iaffaldano[47]發現那他珠單抗短期治療對復發緩解病人的認知功能具有顯著的有益影響，而有研究發現那他珠單抗對多發性硬化病人認知功能的改善無關[48]。

3.2 認知康復 認知康復的目的是通過不同的、適當的任務來學習和發展認知能力。其在改善多發性硬化認知功能中的作用與藥物治療的作用同等重要。記憶康復可能是治療記憶障礙的有效方法，可能會提高生活質量[49]。多因素認知康復能積極影響心理健康以及健康相關的生活質量[50]。Fink等[51]研究證明，認知康復對執行障礙的治療有效且對語言學習有顯著影響。Chiaravalloti[52]采用多種神經影像學技術評估多發性硬化病人認知康復的效果，發現多發性硬化病人大腦具有神經可塑性。認知康復是一種簡單有效地用于改善多發性硬化認知能力的方法，越來越多地用于臨床治療中。

4 小結與展望

多發性硬化是中樞神經系統的一種慢性進行性疾病，以脫髓鞘、突觸病變和涉及大腦和脊髓的神經變性為特征。其臨床癥狀復雜多樣，認知障礙是多發性硬化病人的一個非常常見的癥狀，主要表現為信息處理速度、記憶、執行功能和視覺空間能力等認知領域的損傷。影響認知障礙的新的因素可能與疲勞、精神因素(焦慮抑郁狀態)、認知儲備和遺傳因素等有關。影像學表現可能與腦萎縮、灰白質病變等相關。目前，多發性硬化的治療方法有限，認知障礙仍是影響多發性硬化病人生活質量的關鍵因素。隨著醫學科學技術的逐步發展和進步，將在各專業領域加強合作，如利用神經影像學、遺傳學/表觀遺傳學等，為全面研究多發性硬化認知功能障礙的治療提供可靠的依據。