空氣污染與心血管疾病相關性的研究進展

梁 悅，劉達瑾

隨著工業化進程加快及經濟的迅速發展，空氣污染也越來越嚴重，成為重大公共衛生問題。全球疾病負擔研究估計污染已成為目前世界最大的疾病和過早死亡的環境原因，在2015年污染導致全球900萬人過早死亡，占全球總死亡率的16%[1]。而我國空氣污染嚴重，空氣污染是造成死亡和影響傷殘調整壽命年(DALY)的第四大危險因素[2]。目前，我國心血管疾病死亡率仍居于首位[3]，近年來，越來越多的研究證明空氣污染與心血管疾病密切相關，可促進心血管疾病的發生和進展。

1 空氣污染概念

空氣污染是由能夠改變空氣自然特性的物質對環境造成的污染。燃料、機動車、工業設備等是空氣污染的常見來源。空氣污染物包括碳氧化合物、氮氧化合物、臭氧等。顆粒物是空氣污染的常見代用指標，顆粒物按直徑大小分為PM10(直徑≤10μm)、PM2.5(≤2.5 μm)和超細顆粒(UFP，<0.1 μm)。PM2.5顆粒物、超細顆粒由于體積小，反應表面積大，并且可滲透至肺泡深處及滲入血液，可帶來更強的危害性[4]。

2 空氣污染與心血管疾病

大量流行病學研究表明，空氣污染與多種心血管疾病的發生、發展與死亡密切相關。據估計，2015年空氣污染在整個歐洲造成了79萬人死亡，其中40%～80%死于心血管疾病[5]。有心血管疾病危險因素的人群更容易受到空氣污染的影響[6]，即使在輕微污染地區，接觸空氣污染物也會增加心血管疾病死亡率[7]，空氣污染與多種心血管疾病相關。

2.1 空氣污染與高血壓有關 接觸空氣污染可引起血壓升高[8]，且對于老年、男性、高血壓人群關聯更明顯[9]，但是對于已經服用降壓藥物人群來說，接觸空氣污染物對血壓變化的差異無統計學意義，可能降壓藥物可抵抗其對血壓的改變[10]。而且空氣污染對血壓的影響可長期存在[11]。

2.2 空氣污染與動脈粥樣硬化有關 接觸空氣污染物濃度越高，斑塊進展或新發斑塊形成風險越高[12]，對動脈血管可造成一定的損傷[13]。印度CHAI研究顯示空氣污染與頸動脈內膜中層厚度呈正相關，且存在性別差異[14]。包含8 867名對象的一項大型研究顯示，長期接觸PM2.5顆粒物和二氧化氮與動脈鈣化積分的嚴重程度呈獨立關聯，在男性老年糖尿病病人中關聯度更強[15]。動物實驗也證實在超細顆粒環境中的小鼠表現出更明顯的早期動脈粥樣硬化病變趨勢[16]。

2.3 空氣污染與缺血性心肌病有關 Bartoli等[17]認為短期接觸空氣顆粒物會增加冠狀動脈血管阻力，減少心肌灌注，從而加劇心肌缺血，對在缺血區心肌或者梗死附近心肌影響更顯著。美國一項包括565 477名對象的研究顯示，長期接觸空氣污染物時，PM2.5濃度每增加10 μg/m3時，缺血性心臟病的死亡率增加16%[18]。Lim等[19]經過17年隨訪發現，長期接觸臭氧也會增加缺血性心肌病死亡風險，即使在污染較輕的地區也有顯著影響[7]。

2.4 空氣污染與急性心肌梗死有關 研究顯示接觸稀釋柴油廢氣可使血栓形成增加，將空氣污染與急性心肌梗死聯系起來[20]。Bai等[21]也發現長期接觸PM2.5顆粒物、臭氧與急性心肌梗死的發病率增加有關，且未發現PM2.5濃度閾值，即使在很低的濃度仍對健康有不良影響。長期和短期接觸PM2.5顆粒物可增加斑塊易損性[22]，使動脈粥樣硬化小鼠血管斑塊面積更大，數量更多，斑塊更不穩定，更易發生急性心肌梗死[23-24]。

2.5 空氣污染與心律失常有關 薈萃分析發現心律失常住院率和死亡率與PM2.5顆粒物升高相關，且與亞洲人群的聯系更加緊密[25]。我國一項對于2015年—2016年居住在北京的45位健康成年人的調查發現，總PM2.5質量以及幾種與燃燒有關的成分如硝酸鹽、硫酸鹽等對心律失常事件增加的風險有重大影響[26]。

2.6 空氣污染與心力衰竭有關 心力衰竭作為各種心血管疾病的終末期，預后較差。長期接觸空氣污染顆粒物與充血性心力衰竭發病率增加有關，存在超線性關系，即使在較低濃度的PM2.5環境，濃度改變對健康的影響也有明顯差異[21]。動物實驗顯示短期接觸PM2.5顆粒物嚴重加重了左心衰竭小鼠血管重塑和右室肥大[27]，可影響心力衰竭的進展，影響心血管疾病的預后。

3 空氣污染影響心血管健康的可能機制

3.1 氧化應激 氧化應激不僅是引起特定心臟終點的關鍵，而且還涉及調節患心血管疾病的風險[28]。Veerappan等[29]發現，接觸PM2.5顆粒物可引起氧化應激反應。PM2.5顆粒物通過巨噬細胞的吞噬作用及其代謝過程可產生高濃度的活性氧[30]，而活性氧可影響血管通透性使顆粒物進入血液導致血管損傷，也可能觸發內皮細胞的吞噬作用引起自噬，但顆粒物不能被消化，被溶酶體包埋的顆粒物在細胞質中積累，從而導致更強的氧化應激引起細胞凋亡[31-32]。動物實驗表明暴露于超細顆粒的小鼠相對于細顆粒或者過濾空氣環境來說，血漿高密度脂蛋白的抗炎能力受到抑制，引起抗氧化劑基因上調，從而導致更強的全身性氧化應激反應[33]。體內、體外實驗發現小鼠巨噬細胞對柴油廢氣中的顆粒污染物表現出強烈的反應，抗氧化及免疫分子途徑明顯，可能通過氧化應激介導了全身血管反應，這種氧化作用是長期的，可能會通過某種途徑傳遞給下一代[34-35]。

3.2 炎癥反應 炎癥反應貫穿于多種心血管疾病始終，與心血管疾病發生、發展密切相關。薈萃分析顯示，接觸空氣污染顆粒物與循環中C反應蛋白升高有關，長期接觸空氣污染物與C反應蛋白關系更為密切，體內炎性介質增多可能提示炎癥反應參與空氣污染損害心血管健康的過程[36]。一項整合13項健康研究的系統回顧研究發現，在高空氣污染物環境鍛煉會增加呼吸和全身炎癥反應的標記，可損害血管功能和增加動脈壓[37]。接觸柴油廢氣污染物可引起炎性介質的急劇升高，顆粒污染物進入肺部后可引起肺內炎癥細胞活化，并且巨噬細胞吞噬顆粒物引起炎性介質產生，引發局部、全身炎癥反應，最終作用于血管，引起心血管損害[24]。

3.3 自主神經系統功能障礙 自主神經系統包括交感神經和副交感神經系統，可調節血管平滑肌和心肌等的活動。研究顯示，接觸PM2.5顆粒物不僅會導致持續的氧化應激和炎癥，還會增加自主神經系統的激活[38]。心率變異性可以反映自主神經功能。波士頓一項研究發現，PM2.5的顆粒物暴露與心率變異性的降低和心率的增加有關，在夜間關聯更明顯[39]。兒茶酚胺作為交感神經產生的神經遞質，在調節心率和血壓方面起著重要作用。美國一項關于空氣污染與兒茶酚胺關系的研究顯示，尿腎上腺素、多巴胺水平與長期接觸空氣污染物濃度水平顯著相關[40]。這些發現為接觸空氣污染物與交感神經系統激活有關的假設提供了適度的支持。

3.4 腸道微生物 越來越多的研究顯示腸道菌群與心血管疾病密切相關[41]。動物研究顯示具有活性的腸道菌群代謝產物如氧化三甲胺可促進巨噬細胞的膽固醇蓄積、泡沫細胞形成，從而促進動脈粥樣硬化形成[42-43]，也確定了其在調節血小板高反應性和血栓形成潛力的作用[44]。一項關于空氣污染與腸道微生物的研究發現，接觸空氣污染30 d改變了自發性高血壓大鼠腸道菌群的多樣性，可以減少普氏桿菌腸型的數量[45]，而氧化三甲胺的血漿濃度與普氏桿菌腸型有關[41]，微生物可以通過三甲胺/氧化三甲胺途徑影響心血管疾病[46]。因此，空氣污染可能通過影響腸道微生物菌群分布從而影響心血管健康。

3.5 其他 空氣污染對心血管疾病的影響機制也可追溯到產前暴露。波士頓一項研究顯示孕產婦接觸PM2.5顆粒物可影響新生兒血壓[47]。動物實驗顯示妊娠期每天接觸空氣污染物可能引起胎兒發育遲緩、胎盤功能異常、新生兒心肌細胞轉錄、細胞代謝異常及胎兒代謝改變[48-49]，更易出現血脂、血糖、血壓等異常代謝，其作為心血管疾病危險因素，可對心血管健康產生影響。

大量研究顯示空氣污染可能通過表觀遺傳學改變影響心血管健康。一項全基因組關聯研究顯示，在人群中空氣污染物濃度與基因組區域的DNA甲基化有關[50]，多種研究顯示接觸PM2.5顆粒物與LINE-1(一種促炎基因)的甲基化減少顯著相關[51]。但也有一些研究表示未發現其明顯相關性[52]，空氣污染物與表觀遺傳學的相關影響還有待進一步研究。

4 展望及預防

大量研究已經證實空氣污染可影響心血管健康，空氣污染可能成為心血管疾病的一項危險因素，減少空氣污染是降低心血管疾病風險的有效策略[53]。研究發現香豆素、膽酸等抗氧化劑可能通過清除氧自由基、減輕氧化應激的毒性作用、抑制炎癥反應等預防空氣污染引起的心臟損害[29，54]。使用高效的面罩減少接觸空氣污染，似乎可減輕冠心病病人的癥狀[55]，美國一項研究顯示在綠化面積較多的地區，空氣污染與健康的關系較小，PM10的顆粒物與急性心肌梗死住院率的關聯減小[56]。因此，減少接觸、天然抗氧化劑、增加綠化等可能成為預防和管理世界污染地區健康問題的治療劑。了解空氣污染影響心血管疾病的可能機制才能為預防心血管疾病提供策略，但目前空氣污染影響心血管健康的機制尚不完善，需要進一步的探索。