脊髓亞急性聯合變性的中西醫(yī)研究進展

劉茹雪，徐菁敏，司國民

脊髓亞急性聯合變性(subacutecombined degeneration，SCD)是由于維生素 B12(VitB12)的攝入、吸收、結合、轉運或代謝紊亂導致體內含量不足而引起的中樞和周圍神經系統的變性疾病。病變主要累及脊髓后索、側索及周圍神經，嚴重時可不同程度累及大腦白質和視神經[1]。早期診斷和及時治療是改善SCD的關鍵，如未及時診治可對神經系統產生不可逆的損傷。本研究從中醫(yī)學、西醫(yī)學角度就脊髓SCD的病因、病機、臨床表現、診斷及治療等進行綜述。

1 病 因

VitB12缺乏是導致脊髓SCD的主要原因。高等動植物不能制造VitB12，人體內VitB12主要來源于動物性食物蛋白，與胃壁細胞產生的內因子結合成穩(wěn)定復合物，在回腸末端吸收，在肝臟儲存[2]。VitB12的攝入、吸收、結合、轉運和代謝的任何一個環(huán)節(jié)出現問題，都可以導致其缺乏。①攝入不足：見于長期素食或偏食人群。②吸收障礙：酗酒伴慢性萎縮性胃炎、胃大部分切除術、回腸切除術后病人胃內分泌物減少，影響VitB12吸收[3]；甲狀腺功能減退[4]可作為一種臨床少見的可逆性病因，甲狀腺激素過多或者缺失均可導致胃腸功能紊亂，引起VitB12缺乏；二甲雙胍[5]可導致VitB12的缺乏，進而引起神經功能異常。③結合障礙：長期使用(大于10個月)質子泵抑制劑(PPIs)可抑制胃酸分泌，影響與內因子的結合，增加VitB12缺乏的可能性[6]。④轉運障礙：VitB12在血液中需與鈷胺傳遞蛋白結合，才可在體內發(fā)揮作用，鈷胺傳遞蛋白缺乏或功能異常可導致VitB12生物利用率降低[7]；笑氣(N2O)可加重鈷離子發(fā)生不可逆的氧化反應，使鈷胺蛋白失活，引起VitB12缺乏，導致脊髓脫髓鞘[8-9]。

2 病 機

VitB12是神經纖維的重要組成部分，屬于神經營養(yǎng)因子類似物，是DNA和RNA 合成的必需輔酶，促進髓鞘主要成分卵磷脂的合成，同時作為一種必需的輔酶因子維持髓鞘功能、參與核苷酸和髓鞘的合成[10]。VitB12包括甲鈷胺和腺苷鈷胺，分別是甲硫氨酸合成酶和甲基丙二酰輔酶A的依賴輔基。甲鈷胺的缺乏導致甲硫氨酸合成酶的活性降低，提供甲基減少，阻止甲硫氨酸循環(huán)的正常進行，導致髓鞘的甲基化障礙，從而引起髓鞘形成障礙、軸突變性及神經纖維的脫髓鞘。另一方面，腺苷鈷胺減少時，甲基丙二酰輔酶A的活性降低，導致其前體丙酰基輔酶A的積累，丙酰基輔酶A可代替琥珀酰輔酶 A，使偶鏈脂肪酸發(fā)生異常，形成單鏈脂肪酸。這種異常的脂肪酸進入髓鞘細胞膜脂質，可引起髓鞘纖維病變，進一步導致髓鞘脫失、形成受損以及軸突變性，從而誘發(fā)神經元的死亡[11-12]。

3 中醫(yī)病因病機

中醫(yī)學中并無脊髓SCD這一病名，歷代醫(yī)家多認為此病屬于“痿病”范疇，病因病機以臟腑理論為核心。

3.1 外邪浸淫 秦景明將外感痿證細分為風濕痿軟、濕熱痿軟、燥熱痿軟，強調了痿證與外感濕熱的關系。《諸病源候論·風身體手足不隨候》記載：“手足不遂者，由體虛腠理開，風氣傷于脾胃之經絡也”。即素體虛弱，腠理疏松，外邪侵襲，傷于脾胃，谷氣不稟，肌肉不養(yǎng)。指出痿證的內因為脾胃虛弱，外因為感受外邪，并強調風邪為害。

3.2 臟腑虛損 《素問·痿論》曰：“陽明者，五臟六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利機關也”。脾胃為后天之本，脾胃虛弱，則運化失職、生化乏源，四肢不得稟水谷氣，筋脈骨肉無氣以生，繼而“宗筋縱，帶脈不引，故足痿不用也”。劉完素從肺論痿，《素問玄機原病式》中指出：“諸氣賁郁病痿，皆屬肺金”。肺朝百脈，輸精于皮毛，肺燥則津液匱乏，不能濡養(yǎng)四肢百骸。痿證病久損及肝腎，如鄒滋九在《臨證指南醫(yī)案·痿》中總結：“蓋肝主筋，肝傷則四肢不為人用而筋骨拘攣”“腎藏精，精血互生，精虛則不能灌溉諸末，血虛則不能營養(yǎng)筋骨”。此皆論證臟腑致痿之病因病機。

3.3 情志內傷 《素問·痿論》曰：“有所失亡，所求不得，則發(fā)肺鳴，鳴則肺熱葉焦”“思想無窮，所愿不得，意淫于外，入房太甚，宗筋弛縱，發(fā)為筋痿”。情志內傷，郁而化熱，熱邪傷津；房勞過甚，精氣溢泄，精血同源，津虧血少則五臟六腑失養(yǎng)。“大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”，指出大怒則血隨氣逆。“恐懼而不解則傷精，精傷則骨酸痿厥，精時自下”，強調恐傷腎精。此皆為五志過極而致痿。

3.4 奇經八脈 《內經》最早闡述痿證與沖、督、帶脈的關系，《難經》補充了奇經蹺、維脈對痿證的影響。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出：“沖任虛寒而成痿者，通陽攝陰，兼實奇脈為主”。奇經八脈豐富了痿證病因，開拓了治療的新思路。

4 診 斷

4.1 臨床表現 脊髓SCD早期診斷困難，多在中年以上起病，男女無明顯差異。主要表現為肢體深感覺的消失、感覺性共濟失調及痙攣性癱瘓，并伴有周圍神經病變，癥狀漸進性加重，常伴有貧血和胃酸缺乏。王智巍[13]對56例脊髓SCD病人進行統計分析，結果31例(55.36%)病人以雙下肢乏力、麻木、行走不穩(wěn)起病，但以頭昏、頭暈起病的病人也不少見，為16例(28.57%)。因此，次要癥狀或可成為診斷脊髓SCD的重要提示。

4.2 實驗室檢查

4.2.1 血常規(guī) 陸景紅等[14]對16例脊髓SCD病人進行血液分析，有75.00%的病人表現為貧血，其中巨細胞性貧血11例(68.75%)，小細胞性貧血1例(6.25%)；覃成杜[15]的研究顯示脊髓SCD病人中巨幼紅細胞性貧血15例(57.7%)。總之，脊髓SCD病人可以伴有貧血，也可不伴有貧血，貧血程度多為輕度貧血，貧血類型常見巨細胞性貧血，提示臨床上出現貧血可支持脊髓SCD的診斷，但病人無貧血并不能排除脊髓SCD，說明神經系統的損害與貧血無明顯的相關性。因此，血常規(guī)不能作為 脊髓SCD 的診斷指標，可作為疑似脊髓SCD 病人的常規(guī)實驗室檢查，有利于判斷貧血程度及貧血類型以指導臨床治療。

4.2.2 血清VitB12濃度 多數脊髓SCD病人VitB12水平降低。李恒宇等[16]對107例脊髓SCD病人進行實驗室檢查，VitB12水平降低者占55.3%(47/85)；但Li等[17]的研究顯示，30.4%(7/23)的病人出現VitB12水平正常或升高，稱為功能性VitB12缺乏。說明VitB12水平正常時，可能出現功能性的不足，而功能正常時，檢測又可呈現VitB12水平的降低。推測原因為：血清中VitB12水平不能反映組織細胞中VitB12儲備，而細胞利用VitB12障礙同樣會引起脊髓SCD[18]；或者病人之前接受過VitB12治療，檢測時已不能反映其真實水平[12]。因此，VitB12水平與神經系統損害程度無明顯的直線相關性。VitB12測定結果正常并不能完全排除脊髓SCD，僅以VitB12水平作為診斷標準，則會增加臨床漏診概率。

4.2.3 同型半胱氨酸(Hcy)、甲基丙二酸(MMA)、平均紅細胞體積(MCV)、平均血紅蛋白含量(MCH) VitB12缺乏早期可伴有Hcy和MMA的增加，兩者的敏感度高于VitB12，可輔助脊髓SCD的早期診斷[19]。近期研究認為MCV可作為VitB12缺乏的另一早期標志，而MCH可作為脊髓SCD的亞臨床表現，二者水平增高可作為VitB12缺乏的間接證據[20]。因此，VitB12水平正常的脊髓SCD可疑病人，可進一步測定Hcy、MMA、MCV及MCH以協助早期診斷。

4.3 神經電生理 李旺俊[21]對30例脊髓SCD病人進行肌電圖分析，18例(60.0%)感覺神經傳導速度較慢，8例體感誘發(fā)電位波幅減小；12例(40.0%)運動神經傳導速度減慢，且遠端潛伏期延長，5例運動誘發(fā)電位下降。這說明脊髓SCD病人以周圍神經的脫髓鞘變性為主要受損特征，表現為潛伏期的延長和傳導速度減慢；感覺神經比運動神經更易受累，并伴有軸索損傷。有研究表明，MRI與神經電生理檢查進行結果比較，后者在診斷脊髓SCD時的異常率更高[22]，說明神經電生理檢查可在早期階段或亞臨床階段出現異常，尤其對癥狀不典型的病人，有利于判斷周圍神經受損的部位，鑒別脫髓鞘和軸索損害兩種病理類型，提示病變部位和病變性質[23]。

4.4 MRI MRI是目前唯一可以顯示脊髓SCD損傷的影像學檢查。脊髓SCD主要損害脊髓頸段，其次為胸段，因而病灶主要位于側索、后索，且后索損害更常見、更嚴重，這與脊髓SCD多以深感覺障礙起病且較嚴重相一致[15]。軸位的磁共振T2加權像(T2WI)序列中病灶高信號為典型表現并且更容易診斷本病[24]，其序列表現為雙側異常對稱信號，主要為“倒V字征”，也可呈“圓點征”“三點征”，后索及側索同時受累可表現為“小字征”[25-26]。脊髓形態(tài)可影響病變范圍，胸髓形態(tài)較頸髓更大更圓，因此受損范圍更大[23]。宋新安等[27]復查了8例脊髓SCD病人治療后的MRI，結果顯示脊髓后索和外側索的高信號病灶較治療前縮小，與臨床癥狀的緩解相一致，說明MRI可動態(tài)反映脊髓病變部位及病情變化。但是，脊髓SCD的MRI表現不具有特異性，脊髓外傷、腫瘤壓迫及多發(fā)性硬化等疾病中可出現類似表現。同時，臨床學者對MRI的靈敏度存在分歧，Cao等[7]的研究中MRI敏感度為44.1%，高于Li等[17]研究報道的26.1%，但低于Xiao等[26]研究報道的52.8%。MRI的表現常滯后于臨床癥狀，病程在6個月內更易檢出陽性，病程越長，靈敏度越低，所以部分脊髓SCD病人的MRI檢查無陽性發(fā)現，推測可能與病程、定位、星形膠質細胞、纖維增生及磁共振場強有關[28]。

5 治 療

5.1 病因治療 素食者改善膳食結構，多食用富含維生素B族的食物；胃病病人予以護胃治療，可服用胃蛋白酶或稀鹽酸合劑，以緩解胃腸道反應；貧血病人可口服硫酸亞鐵0.9～1.8 g/d；惡性貧血病人需聯合葉酸片15～30 mg/d，每日3次；酗酒者戒酒；笑氣吸入者停止吸入等。

5.2 VitB12治療 神經損傷是不可逆的，病程大于6個月則治療難度增加[10]，脊髓SCD一旦確診需給予大劑量VitB12治療。甲鈷胺為活化的VitB12，更容易進入神經元細胞，常用治療劑量為500～1 000 μg/d肌內注射，每周2次或3次，持續(xù)2～4周；連續(xù)2～3個月后改為500 μg口服，每日2次，總療程為6個月[1]。VitB12吸收障礙的病人需終生用藥，聯合維生素B1(VitB1)、維生素B6(VitB6)各30 mg/d效果更好。腸道內應用水品氰鉆維生素也可以改善VitB12吸收障礙，治療惡性貧血，并且可以避免連續(xù)注射數月引起的不便[29]。

5.3 中藥治療 痿證在治療上不盡歸于脾胃，因此，不固守“治痿者獨取陽明”之則。《神農本草經》記載了治痿的單味藥，如主痿的虎杖，“主寒濕痿痹”的牛膝。隋唐時期風痿相混，《千金方》用白蘞湯“主中風痿僻拘攣，不可屈伸”。脾胃主四肢肌肉，李東垣“以辛甘之藥溫養(yǎng)脾胃”，多用黃芪、肉桂、人參、干姜之品。朱丹溪用二妙散治療濕熱痿證，重者用虎潛丸補益肝腎。清代劉淵進一步發(fā)展，強調肝、脾、腎三陰虛損，在《醫(yī)學纂要·痿證》言：“凡治脾虛氣弱，宜四君、六君子湯之類主之；若肝虛血弱，宜左歸、六味、三陰養(yǎng)榮之類；若腎虛精衰，宜右歸、八味、鹿茸固本為最善”。現代臨床中用八珍湯聯合注射治療，效果滿意[30]。益氣除濕方以調理脾胃為中心，可明顯改善重癥肌無力病人的臨床癥狀[31]。

5.4 針灸推拿 痿論篇中提出治痿總則：“各補其滎，而通其俞，調其虛實，和其順逆，筋、脈、骨、肉，各以其時受月，則病已矣”。《素問·異法方宜論》也提到了“宜導引按蹺”，此皆強調了針刺治痿。現代臨床對針刺治療效果也有報道，如周云雁[32]在VitB12的基礎治療上，對照組加以針灸、推拿治療，結果顯示病人肌力及深感覺明顯改善，可減輕后遺癥，縮短療程。劉曉團等[33]通過針刺足三里、豐隆、陽陵泉、內庭4個胃經基本穴可鼓動胃氣、調節(jié)胃腸功能，以改善肢體癥狀；呼鋼[34]通過“燒山火”“透天涼”的補瀉手法對刺表里經，可降低病人下肢的肌痙攣程度。

6 小 結

脊髓SCD起病隱匿，臨床缺乏特征性癥狀和體征，容易漏診或誤診。VitB12并非診斷脊髓SCD的金標準，需結合Hcy、MMA、MCV、MCH以反映其真實水平。神經電生理檢查靈敏度高于MRI，有助于MRI正常的脊髓SCD病人診斷。早期診斷和治療對恢復脊髓SCD病人的神經功能具有重要意義，病程延長則導致不可逆的神經損害，中西醫(yī)聯合治療效果更優(yōu)。