慢性阻塞性肺疾病與衰弱關系的研究進展

侯夢琳，劉學軍

慢性阻塞性肺疾病是老年人群中最常見、最容易造成社會經濟負擔的慢性疾病之一，其患病率高、死亡率高，造成的社會經濟負擔日益加重[1]。由于持續暴露于慢性阻塞性肺疾病的危險因素和世界人口的老齡化，慢性阻塞性肺疾病的患病率和疾病負擔預計在未來10年將繼續增加[2]。衰弱是一種老年綜合征，主要指多系統正常生理儲備功能降低及由此引發的機體易損性增加，從而導致老年人抵抗應激的能力和維持自身穩態的能力下降[3]。一些國際社會團體建議，70歲以上的人群應該接受衰弱評估篩查[4]。由于慢性阻塞性肺疾病與衰弱均為增齡性疾病，目前認為慢性阻塞性肺疾病與衰弱的發病機制存在交叉。因此，慢性阻塞性肺疾病病人的衰弱評估也越來越受到重視[5]。

1 慢性阻塞性肺疾病病人常用的衰弱評估方法

衰弱評估的方法有許多種，如：Fried衰弱表型評估、FRAIL量表、衰弱指數(frailty index，FI)和基于老年綜合評估的衰弱指數(FI-CGA)、Kihon評分表(KCL)、Edmonton衰弱量表(EFS)、衰弱分期系統(FSS)、Tilburg衰弱指標(TFI)等[6]。慢性阻塞性肺疾病領域中最常用的是Fried衰弱表型評估[7]和累計缺陷指數[8]。

1.1 Fried衰弱表型評估 2001年，美國約翰霍普金斯大學醫學院的Fried博士提出：衰弱是一種臨床綜合征，其特征是生理儲備功能降低、多系統功能失調，使機體抵抗應激的能力和維持自身穩態的能力下降[9]。該評估包括5個核心方面：不明原因的體重減輕、自我主訴的疲勞感、體力活動減少、步速減慢和握力下降，具有以上0項為非衰弱，1～2項為衰弱前期，3項及以上可診斷衰弱。Fried衰弱表型評估是最常使用的衰弱評估方法[10]，已被廣泛用于預測社區老年人的死亡率和不良臨床結局[11-12]。由于Fried衰弱表型評估可操作性強，目前臨床上常應用該方法進行衰弱評估。

1.2 累計缺陷指數 累計缺陷指數也稱為Rockwood累積缺陷指數，是在加拿大健康與老齡化研究的基礎上制定的，是一種多維的衰弱評估工具[13]。累計缺陷指數是通過計算累積健康赤字占所有評估項目的比例得出的，主要包括癥狀、體征、疾病、共病、實驗室檢查等10多項評估指標，若累計缺陷指數>0.25即為衰弱[14]。累計缺陷指數使臨床醫生能夠利用從病歷中收集的臨床數據進行衰弱評估[15]。盡管如此，由于累計缺陷指數的計算過程很繁瑣，這種評估方法在臨床中不是很常用[16]。

2 衰弱與慢性阻塞性肺疾病的相關機制

衰弱與慢性阻塞性肺疾病的病理生理基礎尚未完全明確，目前認為衰弱和慢性阻塞性肺疾病有一些共同危險因素，如吸煙、年齡、社會經濟地位以及一些共同的病理生理基礎，包括慢性炎癥、神經內分泌調節受損及免疫系統功能障礙等[3]。首先，在慢性阻塞性肺疾病或衰弱的狀況下，都存在炎癥標記物的增加，例如C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，證實了這兩種疾病狀態都存在全身炎癥反應，特別是IL-6與肌肉減少癥的發生密切相關，而肌肉減少癥被認為是導致衰弱的主要原因之一[17]。此外，衰弱與神經內分泌功能障礙有關，特別是下丘腦-垂體軸紊亂[18]，同時慢性阻塞性肺疾病通過低氧血癥、高碳酸血癥以及糖皮質激素的使用進一步影響內分泌系統功能[19]。

慢性阻塞性肺疾病病人因呼吸困難會出現活動量減少，從而導致全身肌肉力量及質量下降[20]。除呼吸系統癥狀外，慢性阻塞性肺疾病病人還可能出現疲勞、食欲減退、體重減輕、體力下降、肌肉減少癥和骨質疏松等與衰弱表型相關的疾病[21]，證實了衰弱與慢性阻塞性肺疾病的潛在相關性。慢性阻塞性肺疾病病人可能會因為食欲減退而導致營養不良。Verlaan等[22]的一項薈萃分析顯示，營養不良與衰弱存在相關性(P<0.000 1)，營養不良的老年人中2/3存在衰弱，由此可以推斷，營養不良可能會進一步加重慢性阻塞性肺疾病病人的衰弱程度。

3 慢性阻塞性肺疾病合并衰弱的干預措施

慢性阻塞性肺疾病與衰弱的發生發展存在交叉，相互影響，但兩者都是可以緩解和治療的，當兩種疾病狀態其中的一個被緩解時，另一個也可以被改善[11]。

Maddocks等[23]進行了一項前瞻性隊列研究，納入了816例慢性阻塞性肺疾病病人[年齡(70±10)歲，第1秒用力呼氣容積(FEV1%)預計值(48.9±21.0)%]，經Fried衰弱評估，有209例[占25.6%，95%CI(22.7%，28.7%)]病人為衰弱狀態，并且衰弱程度隨著年齡、慢性阻塞性肺疾病分期、英國醫學研究會(MRC)評分、年齡調整的共病負擔的增加而升高(P<0.001)。由于病情急性加重或住院，衰弱的病人有2倍的概率無法完成肺康復訓練[校正OR=2.20，95%CI(1.39，3.46)，P=0.001]，然而能夠完成肺康復訓練的病人，在MRC評分、體力活動水平及健康狀況等方面均有所提高(P<0.001)，證實了肺康復對衰弱的慢性阻塞性肺疾病病人有益，115例完成康復訓練的衰弱前期的病人中有71例(61.7%)逆轉為非衰弱狀態。其他相關研究也證實肺康復可以緩解導致衰弱的危險因素[24-25]，如體力活動減少、步速下降和自覺疲憊等，并通過提供整體鍛煉方法鼓勵病人自我管理，從而改善疾病狀態。

Abizanda等[26]為研究營養干預及運動鍛煉對衰弱的改善情況，進行了一項多中心研究，納入了91例年齡>70歲老年衰弱病人(符合3項Fried衰弱評估標準)，給予高蛋白、高熱量飲食及標準化訓練(靈活度、平衡性、加強手臂及腿部力量的針對性鍛煉，每周5 d)12周后，衰弱老年病人的營養狀態及生活質量均有所提升，在這項研究中，衰弱程度較高的病人改善更為明顯。因此，營養干預可能改善甚至逆轉慢性阻塞性肺疾病病人的衰弱程度。

4 慢性阻塞性肺疾病合并衰弱的預后

隨著人口老齡化問題日益凸顯，及早地評估老年人的衰弱程度越來越重要[3]。值得注意的是，衰弱可能在慢性阻塞性肺疾病的發生和發展中起重要作用，同時，慢性阻塞性肺疾病也增加了罹患衰弱的風險。由于對衰弱的定義及衰弱評估方法的選擇存在差異，慢性阻塞性肺疾病病人衰弱患病率為10.2%～57.0%[22，27-28]。

Lahousse等[28]的研究指出衰弱與慢性阻塞性肺疾病的嚴重程度有關，這里的疾病嚴重程度是根據氣流受限程度(GOLD2007)判斷的。由于慢性阻塞性肺疾病是可防可治的，通過積極的正規治療改善病人的肺功能，可能會延緩甚至逆轉衰弱，從而減少不良結局的發生。Bernabeu-Mora等[29]的研究顯示，患有衰弱的慢性阻塞性肺疾病病人出院后90 d內因慢性阻塞性肺疾病急性加重期再入院的風險明顯升高，并且嚴重衰弱是導致90 d內再入院的獨立危險因素[OR=5.19，95%CI(1.26，21.50)]。

Vaz Fragoso等[30]的研究表明，肺功能異常衰弱病人的死亡風險比肺功能正常非衰弱病人增加了近4倍[HR=3.91，95%CI(2.93，5.22)]。據統計，每年約有300萬人死于慢性阻塞性肺疾病，但其死因尚不能完全明確[1]。Galizia等[31]進行了長達12年的隨訪，證實衰弱[HR=1.69，95%CI(1.42，2.00)，P<0.001]和慢性阻塞性肺疾病[HR=1.34，95%CI(1.02～1.81)，P=0.042]均對長期死亡風險有預測作用，并且死亡風險隨著衰弱程度的增加而增加，衰弱使非慢性阻塞性肺疾病及慢性阻塞性肺疾病病人的死亡風險分別提高了34%、80%。在老年慢性阻塞性肺疾病病人中，衰弱的發生增加了病人的死亡風險，因此，早期識別病人的衰弱程度可能比常規臨床指標更能提供重要的預后信息。

5 小 結

由于衰弱，特別是衰弱前期是可逆轉的，早期篩查衰弱顯得十分重要。臨床醫生可以通過針對性的康復鍛煉、營養干預、共病和多重用藥管理、多學科合作的醫療護理模式等幫助病人減緩甚至逆轉衰弱[32]，進而防止或延緩身體功能下降，降低致殘率和死亡率。