碘對比劑致變態反應的研究進展

劉 用，張立晶

碘對比劑(iodinate contrast media，ICM)在臨床上廣泛應用于CT檢查、血管造影等中，全世界每年碘對比劑使用量超過7 500萬支，足可見在臨床上的重要性。但其不良反應是不可避免的，與之相關的變態反應多為輕度到中度，重度反應和致死反應非常罕見。盡管如此，臨床工作者也必須熟悉碘對比劑致變態反應的危險因素、防治措施等，以盡可能避免對病人造成更大的傷害。

1 碘對比劑致變態反應的流行病學

根據滲透壓的不同，對比劑可分為高滲、低滲和等滲對比劑。高滲對比劑為離子型單體，低滲對比劑包括非離子型單體和離子型二聚體，等滲對比劑為非離子型二聚體[1]。目前常用的是一種含有不同濃度碘的藥物，稱之為含碘對比劑。目前碘對比劑主要有：優維顯(碘普羅胺)、雙北(碘海醇)、泛影葡胺、泛影酸鈉、碘化油、碘淳寧(碘克沙醇)等。臨床上多選用非離子型碘對比劑。大量研究表明，非離子型碘對比劑變態反應的總發生率及重度反應的發生率均低于離子型碘對比劑，其安全性更高[2]。一項日本的大型前瞻性對照研究也提示，離子型碘對比劑的不良反應發生率約為非離子型碘對比劑的4倍，分別為12.66%、3.13%[3]。我國一項大型前瞻性、多中心研究顯示，碘克沙醇(非離子型對比劑)不良反應發生率為1.52%，重度不良反應發生率僅為0.01%[4]。慕朝偉教授主持的一項包括17 033例病人的大型回顧性研究，針對性別、年齡等變量因素進行分析和統計學處理后得出結論，非離子型碘對比劑變態反應發生率為1.28%，在臨床應用中安全性良好[5]。

2 碘對比劑致變態反應的分型及發生機制

2.1 變態反應的分型 按照發生機制分為：過敏樣反應(非劑量依賴性)、類過敏樣反應(劑量依賴性)[6]。按照嚴重程度分為輕度、中度和重度不良反應，重度不良反應通常會危及生命。按照發生時間分為急性不良反應、遲發性不良反應、晚發性不良反應。急性不良反應發生在碘對比劑注射后1 h內，遲發性不良反應發生在注射后1 h至1周內；晚發性不良反應發生在注射1周后。

2.2 類變態反應發生的機制 藥物類變態反應是指藥物首次進入人體后產生的過敏樣反應，其與速發型超敏反應(immediate hypersensitivity reactions，IHR)癥狀相似，但有著本質的區別。類變態反應通常在給藥后數分鐘或30 min內出現，沒有抗體或淋巴細胞的參與，血清中IgE濃度也不高[7]，二者區別主要在于有無IgE介導。其臨床表現包括：皮膚癥狀，如頭、面、胸部及四肢的紅斑、水腫等；呼吸循環系統癥狀，如胸悶、心悸、血壓升高等，嚴重者可發生呼吸循環衰竭、休克甚至死亡；消化系統癥狀，如惡心、嘔吐等。具體機制包括：直接膜效應機制、補體系統的激活、促進緩激肽釋放機制[8-9]。碘對比劑可致細胞脫水，刺激嗜堿性粒細胞和肥大細胞，誘導釋放組胺、白三烯、前列環素等炎性介質，導致毛細血管擴張、通透性增加、支氣管平滑肌收縮、黏液分泌增加致支氣管痙攣。補體系統激活后會產生過敏毒素，導致嗜堿性粒細胞和肥大細胞釋放更多的炎性介質，雖然兩種細胞都可以充當反應器細胞，但有研究提示肥大細胞更容易被激活[10]。碘對比劑還可以激活纖維溶解系統導致緩激肽系統激活，一方面緩激肽可以直接引起毛細血管擴張、通透性增加等病理基礎形成，另一方面緩激肽可激活花生四烯酸途徑，產生炎性介質，進一步加重變態反應。

2.3 變態反應發生的機制

2.3.1 變態反應的臨床表現 ①輕度不良反應表現：蕁麻疹、瘙癢、紅斑、鼻充血、流鼻涕、惡心、嘔吐、輕度血壓升高、皮膚潮紅、發熱、寒戰、焦慮、自限性血管迷走反應。②中度不良反應表現：彌散性蕁麻疹、瘙癢、紅斑、面部/喉部水腫、輕度支氣管痙攣、嚴重的惡心嘔吐、高血壓重癥、易控制的血管迷走神經反應。③重度不良反應表現：過敏性休克、心臟驟停、呼吸驟停、心律失常、抽搐、高血壓急癥等。

2.3.2 變態反應的機制 實質上是再次接觸過敏原而引起一種病理的免疫應答反應，大多認為嚴重的急性反應是由IgE介導的[11-12]。藥物分子及其代謝產物太小本身不具備免疫原性，但一旦共價結合到大分子蛋白質后便具備免疫原性，可引發自身免疫反應，誘導免疫應答碘對比劑就可能通過此機制形成大分子的碘結合蛋白后，引起細胞脫顆粒，釋放和(或)產生一系列生物活性物質，進而引發變態反應。

2.4 遲發型不良反應發生的機制 遲發型不良反應癥狀大多比較輕微，呈自限性，常表現為皮膚瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、皮炎等，其發生機制可能與T細胞參與相關。Kanny等[13]通過淋巴細胞激活實驗，在碘對比劑遲發型不良反應的病人皮膚活檢標本中檢測到了主要以CD4+和CD8+細胞為主的T淋巴細胞。Torres等[14]在碘對比劑遲發型不良反應病人外周血清中進行體外實驗時，在培養基中加入碘對比劑(通常濃度為10～100 mg/mL)后，T細胞迅速增殖，有0.5%～3.0%的T細胞會活化成CD69。

3 碘對比劑致變態反應的危險因素

鑒于碘對比劑預試驗沒有預測變態反應發生的價值，以及預試驗本身也可能導致嚴重變態反應，相反，結果呈陽性的病人也不一定會發生變態反應，因此，臨床上不建議采用預試驗來預測碘變態反應[6，15-16]。對于近期發生過碘對比劑所致全身性變態反應且不久后需要再次造影的病人，皮膚實驗的反應性與既往反應的相關性最強，只有在這種情況下考慮進行皮膚實驗。但是目前也沒有充分的證據表明在評估嚴重反應時應常規進行碘對比劑皮膚實驗。雖然重度變態反應較少見，Rosado Ingelmo等[17]通過一項大型回顧性研究得出結論，碘對比劑致變態反應的發生率約為1/17萬，占接受碘對比劑放射學檢查病人總人數的0.05%～0.10%(全世界每年超過7 500萬次檢查)，但是一旦發生重度變態反應很可能危及生命。正因為如此，把握碘對比劑致變態反應的危險因素就顯得尤為重要，其中包括病人冠狀動脈是否多支病變，是否同時用藥，既往有無過敏史、哮喘史，機體易感性，自身的基礎狀況，碘對比劑種類，碘對比劑的給藥劑量及給藥途徑，病人的年齡、性別等。高潤霖教授的一項大型回顧性研究顯示，在不同冠狀動脈病變程度病人的過敏樣反應中，隨著冠狀動脈病變嚴重程度的增加，重度變態反應發生率有增加的趨勢，尤其是左干病變病人，其中單支病變病人重度變態反應的發生率為3.8%，雙支病變為19%，三支病變為28.6%，左主干病變為44.5%[5]。此外，支氣管哮喘控制不佳、同時用藥(如血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑和質子泵抑制劑)[17]、既往有過敏史也是發生碘對比劑變態反應的重要危險因素[18-19]。Kobayashi等[20]研究認為，蕁麻疹是碘對比劑變態反應的危險因素，Davenport等[21]研究顯示，對多種過敏原過敏是碘對比劑所致不良反應的危險因素。Sohn等[22]一項前瞻性、觀察性研究表明，在冠狀動脈造影中，既往動脈途徑碘對比劑接觸史是發生速發型超敏反應的一個重要危險因素。研究表明既往某種碘對比劑發生過敏樣反應后，再次使用相同碘對比劑發生過敏樣反應的風險高達21%～60%，因此，更換其他類型的碘對比劑有可能避免再次發生變態反應，使用碘對比劑前還需反復追問病人既往有無藥物、食物過敏史[23]。除此之外，性別、年齡也是重要的危險因素，有研究證實男性病人的變態反應發生率高于女性病人，變態反應的發生率隨病人年齡增加而呈下降趨勢[5]，且與病人自身的基礎狀況也有密切關系。

4 碘對比劑致重度不良反應的防治

4.1 碘對比劑致重度不良反應的預防 既往發生過碘對比劑所致速發型超敏反應的病人，再暴露時再次發生變態反應的風險增加。建議對既往使用任意類型碘化物放射性對比劑時發生速發型超敏反應的病人，日后在使用對比劑之前都要進行預處理，預處理方案：①造影前13 h、7 h、1 h分別口服潑尼松(成人每次50 mg；兒童每次0.50～0.75 mg/kg，單次最大劑量50 mg)，如果不能口服，可以按照相同的時間間隔靜脈給予甲潑尼松(成人每次40 mg；兒童每次0.5 mg/kg，單次最大劑量40 mg)。②在造影前1 h口服或者胃腸道給予苯海拉明(成人50 mg；兒童1.25 mg/kg，最大劑量不超過50 mg)。③除了預處理之外，建議更換對比劑。替代對比劑的選擇方法：既往對高滲對比劑發生過速發型超敏反應的病人，推薦使用非離子型低滲對比劑、等滲性對比劑碘克沙醇或釓劑；既往對低滲對比劑發生過速發型超敏反應的病人，推薦使用等滲性對比劑(碘克沙醇)或釓劑。

對于既往發生過速發型超敏反應且需要急診造影的病人，使用的預處理方案是給予氫化可的松和苯海拉明[24]。①建議靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉80～125 mg或氫化可的松琥珀酸鈉100 mg，同時口服或靜脈給予苯海拉明；②即刻靜脈注射1次甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 或氫化可的松琥珀酸鈉200 mg，并每4 h追加1次直至所需對比劑使用開始，并在注射對比劑前1 h靜脈注射苯海拉明50 mg。

4.2 碘對比劑致重度不良反應的治療 一旦病人發生重度不良反應，立即停止造影，及時搶救，密切觀察病人的體溫、脈搏、呼吸、血壓及瞳孔變化。主要治療措施如下。

4.2.1 抗休克治療 立即補液擴容維持有效循環血容量。

4.2.2 抗過敏治療 變態反應累及器官并無特定順序，病情進展也無法預測，因此，一旦發現變態反應，應該首選療效全覆蓋的藥物腎上腺素抗過敏治療。腎上腺素抗變態反應的全效性體現在以下幾個方面：①α1受體興奮，機體大多數器官(骨骼肌除外)產生縮血管效應，預防和緩解黏膜水腫導致的氣道阻塞，預防和緩解低血壓休克；②β1受體興奮，產生正性肌力和正性變時作用，緩解低血壓；③β2受體興奮，減少過敏介質釋放，舒張支氣管。

4.2.3 肺復張治療 重度變態反應常出現喉頭水腫導致氣管插管治療，多數病人會由于補液過多、毛細血管通透性增加等出現肺水腫，造成持續低氧血癥，除了利尿、補充膠體、抗感染等治療外，調整呼吸機進行肺復張治療也是一種重要的治療方式。肺復張是在可接受的氣道峰值壓范圍內，間歇性給予較高的復張壓，以促使塌陷的肺泡復張進而改善氧合。目前常用的肺復張治療方式為壓力控制法，是將呼吸機調整到壓力模式，同時提高氣道高壓和呼氣終末正壓(PEEP)水平，一般氣道高壓40～45 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，PEEP 15～20 cmH2O，維持1～2 min，然后調整到常規通氣模式。在肺復張治療過程中需要嚴密監測血流動力學指標變化，如動脈收縮壓降低到90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或較復張前下降30 mmHg，心率增加到140次/min或比復張前增加20次/min，經皮動脈血氧飽和降低至90%或比復張前降低5%以上，以及出現新發心律失常時，應及時終止肺復張。

5 小 結

綜上所述，雖然碘對比劑引起的不良反應發生率很低，但仍可以產生非常嚴重的后果甚至危及生命。這就要求臨床醫生必須了解常見的致敏因素，熟悉常見不良反應的臨床表現，掌握重度不良反應的搶救措施，一旦病人發生不良反應，要快速識別，并給予及時恰當的治療，避免給病人造成更大的傷害。