桃紅四物湯聯(lián)合氯吡格雷對穩(wěn)定型冠心病病人PCI術后抗血小板的療效評估

楊雅薇，周 菁，姚 磊，馬麗萍2，吳宗貴，符德玉，樊 民

雙聯(lián)抗血小板治療為冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)術后治療的基石，臨床上發(fā)現(xiàn)，即使雙聯(lián)抗血小板治療，仍有部分病人發(fā)生急性、亞急性或晚期支架內血栓，導致再發(fā)心肌梗死、腦卒中，甚或猝死，分析其原因可能是病人出現(xiàn)氯吡格雷抵抗[1-2]。臨床上改善氯吡格雷抵抗的方法尚未確立，但是已經(jīng)有各種不同的方法用于克服氯吡格雷抵抗，包括更高的負荷劑量和(或)維持劑量[3]，或者換用其他類型的抗血小板藥物如替格瑞洛等[4]。但以往研究多立足于急性心肌梗死及支架內再狹窄病人，替格瑞洛更適用于急性冠脈綜合征病人，如何為穩(wěn)定型冠心病PCI術后病人選擇一種溫和有效的抗血小板治療方案一直是臨床研究的熱點。桃紅四物湯這一方名始于見《醫(yī)宗金鑒》，此方以祛瘀為本，輔以行氣養(yǎng)血，是治療冠心病的良方[5]。本研究立足于穩(wěn)定型冠心病PCI術后病人，觀察在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上加用桃紅四物湯對抗血小板作用的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2018年11月—2019年5月在上海中醫(yī)藥大學住院診斷為穩(wěn)定型冠心病行PCI術后病人88例，其中男53例，女35例；年齡(67.32±8.36)歲。西醫(yī)診斷參照《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南制定》[6]。中醫(yī)診斷參考《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識》[7]中胸痹心血瘀阻型的辨證標準制定： 胸悶、胸痛，疼痛部位固定不移，或伴肢體麻木，面色、口唇紫暗或暗紅，舌體有瘀點、瘀斑， 舌下靜脈曲張，脈澀或結代。排除標準：阿司匹林或氯吡格雷治療禁忌證；2周內服用過除阿司匹林及氯吡格雷外其他抗血小板藥物；2周內使用奧美拉唑；嚴重肝功能不全、腎功能不全[腎小球濾過率(GFR)<30 mL/min]；強效CYP3A4抑制劑服用者；妊娠及哺乳期婦女。

1.2 治療方法 入院診斷為穩(wěn)定型冠心病行PCI術后病人88例，根據(jù)隨機數(shù)字表分為對照組(44例)和試驗組(44例)，記錄病人一般基線資料、實驗室檢查及冠脈造影支架植入情況。

對照組：抗血小板藥物(阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg)治療。阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20171021)100 mg/d，持續(xù)治療；氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司，國藥準字J20130083)75 mg/d。試驗組：在對照組基礎上加用桃紅四物湯，組方：桃仁10 g，當歸10 g，熟地黃15 g，川芎10 g，白芍10 g，紅花6 g。水煎煮取藥汁，1劑/日，分早晚2次服用，2周為1個療程。兩組按照以上方案治療2周后，采用Verifynow系統(tǒng)及流式細胞儀兩種方法測定血小板抑制率及血清P選擇素、超敏C反應蛋白(hs-CRP)等指標。

1.3 血小板檢測方法 Verifynow系統(tǒng)：通過Verifynow-P2Y12系統(tǒng)檢測兩組治療方案對血小板的抑制情況，并分別以血小板基線活性、PRU及血小板抑制率來表示。按照國際標準以PRU≥208定義為血小板高反應性[8]。本研究以此方法定義為血小板檢測“金標準”。

流式細胞儀VASP測定：經(jīng)典實驗室血小板活性檢測方法，也稱“光比濁法”， PLT-VASP/P2Y12流式檢測試劑盒采用雙染流式細胞術，通過檢測細胞內VASP磷酸化作用程度，來反應血小板膜上ADP受體(P2Y12)活性，定義血小板反應指數(shù)(platelet reactivity index，PRI)，即PRI≥50%為血小板高反應性。

2 結 果

2.1 兩組病人基線資料比較 入選88例病人，其中男53例，女35例，兩組臨床基線資料、實驗室檢查、冠脈造影及支架植入情況比較差異無統(tǒng)計學意義。詳見表1～表3。

表1 兩組臨床基線資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa； BMI為體質指數(shù)

表2 兩組實驗室檢查指標結果比較(±s)

注：WBC 為白細胞計數(shù)；Hb為血紅蛋白；PLT 為血小板計數(shù)；MPV為平均血小板體積；LDL-C 為低密度脂蛋白膽固醇；ALT為丙氨酸氨基轉移酶；HbA1c為糖化血紅蛋白

表3 兩組冠狀動脈造影及支架植入情況 例(%)

2.2 兩組血小板反應性及P選擇素、hs-CRP等指標比較 以Verifynow系統(tǒng)中PRU≥208定義為血小板高反應性，對照組PRU值≥208有12例(27.3%)，試驗組有5例(11.4%)；以流式細胞儀VASP測定PRI≥50%為血小板高反應性，對照組PRI≥50%有14例(31.8%)，試驗組有6例(13.6%)。試驗組PRU均值168.00±39.14，明顯低于對照組的194.48±41.75(P<0.05)，其PRI均值(40.31±11.17)%，明顯低于對照組的(47.90±14.78)%，P<0.05。詳見圖1。兩組病人P選擇素比較差異有統(tǒng)計學意義。詳見表4。

表4 兩組血小板反應性及P選擇素、hs-CRP等指標比較(±s)

圖1兩組PRU和PRI值比較

2.3 兩種血小板檢測方法的相關分析 在Verifynow檢測系統(tǒng)結果中，其PRU值與血小板抑制率呈負相關(r=-0.687，P<0.01)；與流式細胞儀VASP磷酸化程度計算的PRI呈正相關(r=0.337，P<0.01)。詳見表5。

表5 PRU值與血小板抑制度及PRI的相關分析

3 討 論

隨著PCI方法在臨床上的廣泛運用，即使雙聯(lián)抗血小板治療，仍有部分病人發(fā)生急性、亞急性或晚期支架內血栓，導致再發(fā)心肌梗死、腦卒中甚或猝死，分析其原因可能是病人出現(xiàn)氯吡格雷抵抗[1-2]。目前，國內外缺乏對于氯吡格雷抵抗病人的抗血小板聚集治療的統(tǒng)一方案。既往研究中一般增加氯吡格雷劑量[3]或者新型P2Y12受體拮抗劑如替格瑞洛[4]達到抗血小板聚集的效果，在前期研究中發(fā)現(xiàn)有部分氯吡格雷抵抗病人即使采用雙倍氯吡格雷劑量仍不能達到有效抗血小板作用[9]，同時可能會增加藥物不良反應的發(fā)生率，并加大了病人的醫(yī)療負擔；另一方面，新型的P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛替代氯吡格雷作為雙聯(lián)抗血小板藥物選擇已經(jīng)成為目前臨床的首選方案，但無論是早期的PLATO[10]研究還是近期的TOPIC[11]研究納入的均為急性冠脈綜合征病人，并沒有納入穩(wěn)定型冠心病病人。最新發(fā)布的GLOBAL LEADERS[12]研究雖有納入穩(wěn)定型冠心病病人，但該研究是將替格瑞洛長期單藥抗血小板治療長達23個月，長期應用替格瑞洛明顯增加醫(yī)療費用，其所引起的呼吸困難、緩慢性心律失常等不良反應的程度要高于氯吡格雷，同時可能增加非操作相關性的出血發(fā)生率。因此，為穩(wěn)定型冠心病病人尋找安全溫和有效的抗血小板治療方案是亟待解決的難題。

中醫(yī)學認為，冠心病PCI術后病機主要為氣虛血瘀，導致肺失宣降，故而津停而痰結，氣機郁滯，痹阻心脈，治療的關鍵在于活血化瘀、行氣通滯。桃紅四物湯出自清·吳謙所著的《醫(yī)宗金鑒》，由熟地、當歸、白芍、川芎、桃仁、紅花組成，是活血化瘀的代表方、基礎方，主治血瘀之證[5]。中醫(yī)理論對活血化瘀證治療的根本理念之一是在活血祛瘀基礎上，祛瘀生新、活血生脈，其重要的一個方面是對內皮細胞的調節(jié)作用[13]。血小板的黏附性、聚集性增強，功能亢進是反映血瘀證的客觀性指標之一?，F(xiàn)代藥理學認為，桃仁、紅花可有效抑制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集；當歸中阿魏酸能夠對抗血栓素A2(TXA2)的生物活性，使前列環(huán)素的生物活性增加，增高前列環(huán)素(PGI2)/TXA2值，從而對血小板聚集產生抑制；川芎中的川芎嗪成分能夠對動脈粥樣硬化危險因素氧化性低密度脂蛋白進行抑制或阻斷，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[14]。本中心前期研究中證實桃紅四物湯可以改善穩(wěn)定型冠心病(心血瘀阻型)病人的中醫(yī)證候，在冠心病治療上有顯著優(yōu)勢[15]。

本研究在常規(guī)西藥治療基礎上聯(lián)合桃紅四物湯治療，采用目前國際公認的床旁快速血小板檢測儀Verifynow系統(tǒng)及經(jīng)典實驗室血小板功能檢測法VASP，比較兩組病人服藥后血小板聚集率、活化功能的變化，以Verifynow檢測系統(tǒng)中PRU≥208定義為血小板高反應性。Montalescot等[16]評價流式細胞儀VASP磷酸化為ADP誘導的血小板P2Y12受體激活的最合理的評估方法，在原理上是氯吡格雷藥效最特異性的監(jiān)測指標。但因技術上操作過程煩瑣、需流式細胞儀等設備、價格相對昂貴等諸多因素影響，不能實現(xiàn)對臨床大樣本量的檢測，而Verifynow檢測系統(tǒng)方便快速有效，但檢測試劑價格昂貴。本研究采用這兩種權威的血小板檢測方法，結果顯示兩種檢測方法之間存在顯著相關性(r=0.337，P<0.01)，提示本研究結果可信度高，同時也為臨床血小板功能檢測方法提供了依據(jù)，兩種手段各有優(yōu)勢和弊端，各中心可結合自身情況選擇合適可行的血小板檢測手段。本研究中兩組病人在臨床基線資料、實驗室檢查、冠狀動脈造影及支架植入情況等比較差異無統(tǒng)計學意義。其中對照組中PRU值≥208占27.3%，試驗組占11.4%，兩組病人服藥后PRU值及PRI差異均有統(tǒng)計學意義，與對照組相比，試驗組治療后血小板抑制率明顯升高，說明在常規(guī)西藥治療基礎上加用桃紅四物湯可有效抑制血小板聚集，防止血栓形成。hs-CRP和P選擇素為多肽類神經(jīng)激素，與機體內炎癥反應和血栓形成密切相關[17-18]。因此，臨床中檢測hs-CRP和P選擇素水平對判定冠狀動脈粥樣硬化炎癥反應和血栓形成風險具有重要意義，從而可作為判定心絞痛病人的預后指標[19-20]。本研究比較不同治療方案病人在服藥2周后炎癥指標的變化情況，結果顯示試驗組P選擇素與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，但兩組hs-CRP比較差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能與hs-CRP敏感性較高受各種混雜因素影響有關。P選擇素為臨床反映血小板激活和釋放的特異性指標，血小板激活和釋放后促進血栓形成[21]，試驗組病人P選擇素明顯低于對照組。

冠心病PCI術后若不能達到充分的抗血小板作用會增加心血管事件發(fā)生率。本研究充分發(fā)揮中醫(yī)藥傳統(tǒng)優(yōu)勢，探索在常規(guī)雙抗基礎上聯(lián)用桃紅四物湯提高臨床抗血小板治療療效，具有一定的臨床價值，但本研究僅在細胞內VASP磷酸化證明抑制ADP誘導的血小板聚集，但其作用的分子機制通過何種信號實現(xiàn)的尚不清楚，值得進一步深入研究。